CHLORO TRAM MEL: Etude de phase I/II évaluant la tolérance d'un traitement par hydroxychloroquine associé au tramétinib dans le mélanome NRAS muté métastatique ou localement avancé non résécable après échec d'une immunothérapie.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Mélanome métastatique ou localement avancé non opérable ayant une mutation activatrice de NRAS après échec à une immunothérapie.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Hospices Civils de Lyon (HCL)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 30/09/2019
Fin d'inclusion prévue le : 31/03/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 29
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. S’il est dépisté à un stade précoce et localisé à la peau le pronostic reste généralement bon ; en revanche, à un stade avancé le pronostic est moins favorable. Il représente 10% des cancers de la peau et est le plus grave, du fait de sa forte tendance à évoluer vers les formes métastasiques. Les mélanomes métastatiques (MM) mutés NRAS représentent 15 à 20 % des MM. Le tramétinib est un inhibiteur hautement sélectif de l'activation des protéines MEK 1 et 2. Celles-ci sont capables d'activer les protéines ERK 1 et 2 impliquées dans l'une des principales voies de prolifération et survie cellulaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du tramétinib associé à l’hydroxychloroquine chez des patients ayant un mélanome métastatique muté pour NRAS après échec d’un traitement par immunothérapie. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la 1ère étape, les patients recevront l’hydroxychloroquine une fois par jour, associé au tramétinib. La dose d’hydroxychloroquine sera régulièrement augmentée par groupes de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Lors de la 2ème étape, les patients recevront l’hydroxychloroquine, à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère étape, une fois par jour en association avec le tramétinib administré une fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours ou jusqu'à la rechute, intolérance inacceptable ou retrait volontaire. Tous les patients réalisent une visite de suivi 30 jours après l’arrêt du traitement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3874
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-001399-13
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03979651

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : CHLORO TRAM MEL: Etude de phase I/II évaluant la tolérance d'un traitement par hydroxychloroquine associé au tramétinib dans le mélanome NRAS muté métastatique ou localement avancé non résécable après échec d'une immunothérapie.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. L’étude comprends 2 étapes : 1 - Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent l’hydroxychloroquine PO une fois par jour administré selon un schéma d’escalade de dose, en association avec le tramétinib PO administré une fois par jour à dose fixe. 2 - Étape 2 (extension de cohortes) : les patients reçoivent l’hydroxychloroquine PO une fois par jour administré à la dose recommandée, et le tramétinib PO administré une fois par jour à dose fixe. Ces 2 traitements sont administrés tous les 28 jours pendant 18 mois. Les patients sont suivis chaque semaine lors de la 1ère cure de traitement. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie confirmée par radiologie selon les critères RECIST 1.1, toxicité inacceptable ou retrait de consentement. Tous les patients réalisent une visite de suivi 30 jours après l’arrêt du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1b : déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase 2. - Phase 2 : évaluer l‘efficacité du tramétinib et de l’hydroxychloroquine selon RECIST v1.1.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie sans progression.
  • Evaluer la survie globale.
  • Evaluer les événements indésirables (NCI CTCAE version 5.0).

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Mélanome métastatique ou localement avancé non opérable (AJCC 3c ou 4) NRAS muté confirmé histologiquement.
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Tissu tumoral archivé disponible ou possibilité de réalisation d’une biopsie tumorale de prétraitement.
  • Patient en échec de traitement après traitement par au moins une immunothérapie anti-cancéreuse (ipilimumab, pembrolizumab ou nivolumab). La progression doit être confirmée par 2 scanners espacés d’au moins 4 semaines : inclusion autorisée si la progression lors du traitement adjuvant par immunothérapie ou moins de six mois après son arrêt ; si progression après 6 mois de la fin d’un traitement adjuvant par immunothérapie. Le patient doit recevoir une deuxième ligne d’immunothérapie avant de pouvoir être inclus.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (sauf dans le cas de syndrome de Gilbert pour lesquels la bilirubine totale doit être dans les normes), albumine ≥ 2,7 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Utilisation de 2 méthodes de contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire féminine est en âge de procréer, pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 4 mois après la dernière dose de médicament à l’étude.
  • Test de grossesse (β-HCG sérique) négatif à l’entrée dans l’étude pour les femmes en âge de procréer.
  • Test β-HCG sérique négatif (patiente en âge de procréer) au screening.
  • Consentement pour la réalisation de biopsies cutanée ou tumorales selon les pratiques du centre et les procédures du protocole.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie épidurale crânienne. Un patient avec métastases asymptomatiques peut être éligible.
  • Maculopathie ou rétinopathie, antécédents ou signes actuels d’occlusion veineuse rétinienne (RVO), de DMLA, de dégénérescence rétinienne héréditaire ou d’uvéite. Présence de facteurs de risques de RVO (par exemple glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou l'hypercoagulabilité).
  • Un patient ayant un autre cancer peut être éligible si la maladie est considérée comme stable par l’investigateur et ne nécessite pas de traitement.
  • Altération de la fonction cardiovasculaire ou pathologies cardiaques cliniquement significatives, incluant : insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA ≥ 3, angine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, hypertension non contrôlée, accident vasculaire cérébral (AVC), infarctus du myocarde ou autre évènement ischémique dans les 6 mois avant le début du traitement ; antécédent de déficit en G6PD ; troubles neuromusculaire associé à des CK élevés ; maladie gastro-intestinale ou déficience gastro-intestinale (ex : maladie ulcérative, nausées incontrôlées, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle, qui selon l’investigateur pourrait entrainer une malabsorption des traitements) ; toute condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l’avis de l’investigateur ou du promoteur, pourrait rendre risquée l’administration du produit à l’étude au patient et pourrait défavorablement affecter sa capacité à réaliser ou tolérer l’étude.
  • Fonction cardiaque : fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 50 % déterminée par ventriculographie isotopique (Multiple Uptake Gated Acquisition [MUGA], balayage par acquisition à déclenchements multiples) ou échocardiographie. Intervalle QTc > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes.
  • Thérapie antinéoplasique systémique antérieure (incluant les thérapies par anticorps non conjugués et les toxines immunoconjuguées) ou tout traitement à l’étude dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourés ou mitomycine C, les anticorps comme l’ipilimumab, le pembrolizumab ou nivolumab) précédant la première dose du traitement à l’étude ou dans les 7 demi-vies pour les traitements à l’étude.
  • Réalisation d’une radiothérapie dans les 2 semaines avant inclusion dans l’étude (excepté en cas de métastase osseuse).
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours avant le début du traitement à l’étude.
  • Hypersensibilité au tramétinib, à l’hydroxychloroquine, ou à un excipient présent dans l’un des deux comprimés, incluant les réactions sévères d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
  • Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
  • Présence de pathologies médicales, psychiatriques, cognitives ou d'autres affections susceptibles d’interférer sur la capacité du patient à comprendre les informations qui lui sont destinées, à donner son consentement, à respecter le protocole de l’étude ou à terminer l’étude.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase 2.

Carte des établissements