CLGX818X2101 : Essai de phase 1 visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée du LGX818 administré par voie orale, chez des patients ayant un mélanome ou un cancer colorectal avec mutation BRAF V600, localement avancé ou métastatique.

Résumé

L’objectif de cet essai est de déterminer la dose recommandée à administrer de LGX818, chez des patients ayant un mélanome ou un cancer colorectal avec une mutation BRAF V600, localement avancé ou métastatique. Au cours d’une première partie, les patients ayant un mélanome recevront une solution orale ou des comprimés de LGX818 une fois par jour. Plusieurs doses seront testées pour déterminer la dose la plus adaptée à administrer pour la deuxième partie de l’essai. Dans une deuxième partie, les patients seront répartis en deux groupes selon le type de cancer (mélanome ou cancer colorectal) et recevront une solution orale ou des comprimés de LGX818, une fois par jour, à la dose déterminée au cours de la première partie. Ce traitement sera répété tous les mois jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Les patients seront suivis régulièrement pendant le traitement. Ces visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques et des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des analyses biologiques. A la fin du traitement, les patients seront suivis par téléphone tous les mois et un bilan radiologique sera réalisé tous les deux mois jusqu'à la rechute. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang et de tumeurs seront également réalisés.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF1984
• EudraCT/ID-RCB : 2011-000556-42
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01436656

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude multicentrique, en ouvert, de phase I, d’escalade de doses, de LGX818 oral chez des patients adultes présentant un mélanome ou un cancer colorectal avec mutation de BRAF, localement avancé ou métastatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un essai de phase 1, non-randomisé et multicentrique. Phase d’escalade de dose : les patients ayant un mélanome reçoivent du LGX818 PO, une fois par jour selon un schéma d’escalade de dose. Phase d’extension : les patients sont répartis en 2 groupes selon leur cancer (mélanome ou cancer colorectal). Tous les patients reçoivent du LGX818 PO, une fois par jour, à la DMT et/ou la dose recommandée de phase 2. Ce traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable Les patients sont suivis régulièrement pendant le traitement. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques, des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des analyses biologiques. A la fin du traitement, les patients sont suivis par téléphone tous les mois et un bilan radiologique est réalisé tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie. Au cours de cet essai, des prélèvements sanguins sont réalisés pour l’analyse pharmacocinétique et des échantillons de tissu tumoral pour l’analyse pharmacodynamique et l’évaluation des biomarqueurs.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour les essais de phase 2 (RP2D) du LGX818 administré par voie orale.

Objectifs secondaires :

• Caractériser la sécurité d'emploi et la tolérance de la forme orale de LGX818.
• Évaluer l'activité anti-tumorale clinique préliminaire de la forme orale de LGX818.
• Évaluer le profil pharmacocinétique de la forme orale de LGX818.
• Caractériser le statut moléculaire de base des molécules d'intérêt de la signalisation RAF/MEK/MAPK et PI3K/AKT dans le tissu tumoral (phase d’extension).
• Caractériser les effets pharmacodynamiques et mettre en évidence l’activité anti-cellulaire dans le tissu tumoral et la corrélation potentielle avec les données cliniques.
• Étudier les modifications (et la corrélation potentielle entre) des marqueurs du tissu tumoral (y compris ceux disponibles chez des patients en rechute), de la peau ou du sang, qui peuvent être pertinentes pour le mécanisme d'action de LGX818, les résultats cliniques et/ou la résistance.
• Interroger les mécanismes potentiels de développement du kératoacanthome et du carcinome spinocellulaire dans des lésions disponibles.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Phase d’escalade de dose : mélanome localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (stade IIIb à IV - AJCC).
• Phase d’extension de dose : mélanome localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (stade IIIb à 4IV - AJCC) ou cancer colorectal avancé ou métastatique non résécable, pour lequel aucun autre traitement standard efficace n’existe.
• Mutation BRAF V600E ou toute autre mutation BRAF V600 documentée.
• Phase d’escalade de dose : maladie mesurable avec au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension par des techniques classiques et ≥ 20 mm, ou >= 10 mm par tomodensitométrie spiralée. Les lésions cutanées doivent avoir des marges clairement définies et mesurer plus de 5 mm dans au moins un diamètre.
• Phase d’extension de dose : maladie mesurable avec au moins une lésion mesurable (RECIST v1.1.).
• Phase d’extension de dose : biopsie tumorale avant le début du traitement (baseline).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou <= 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine <= 1,5 x LNS.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK.
• Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, excepté les pathologies stables et asymptomatiques traitées antérieurement en l'absence de corticothérapie ou d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques.
• Pancréatite aiguë ou chronique connue.
• Pathologie cardiaque significative, telle qu’une insuffisance cardiaque chronique nécessitant un traitement (NYHA grade ≥ 2), une FEVG < 45 % (MUGA ou ECHO), une hypertension non contrôlée, un antécédent ou une présence d'arythmie ventriculaire ou de fibrillation auriculaire cliniquement significatives, une bradycardie de repos cliniquement significative, un angor instable ou un infarctus du myocarde aigu (IMA) datant de moins de 3 mois avant le début du traitement à l’étude ou un intervalle QTcF > 480 msec sur les électrocardiogrammes effectués lors de la sélection.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’interférer significativement sur l’absorption de LGX818 oral, tel qu’une pathologie ulcérative, des nausées ou des vomissements incontrôlés, une diarrhée, un syndrome de malabsorption, ou une résection de l’intestin grêle.
• Présence concomitante ou antécédent d'une autre tumeur maligne, excepté un carcinome spinocellulaire ou basocellulaire cutané traité avec succès, un carcinome in situ du col de l'utérus ou une autre tumeur solide, traité curativement et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée dans l'étude.
• Antécédent d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires dans les 6 derniers mois, y compris un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.
• Radiothérapie (incluant plus de 30% de la réserve de la moelle osseuse), chimiothérapie, biothérapie (par exemple, anticorps) datant de moins de 4 semaines (ou 6 semaines pour les nitroso-urées et la mitomycine-C), ou administration d’un traitement à petites molécules continu ou intermittent ou d'agents à l'essai dans un délai de moins de 5 demi-vies de l’agent à l’essai (ou de moins de 4 semaines lorsque la demi-vie n’est pas connue) avant la première dose de traitement de l’étude ou absence de récupération des effets indésirables de ce traitement, excepté l’alopécie.
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 2 dernières semaines avant la première dose de traitement de l’étude ou absence de récupération complète d'une intervention chirurgicale antérieure.
• Sérologie VIH positive.
• Tout autre pathologie médicale ou psychiatrique sévère, aiguë ou chronique ou anomalie biologique susceptible d'accroître le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude ou susceptible d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et qui, d'après l'investigateur, compromet l'inclusion du patient dans l'étude.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence de toxicité limitant la dose (TDL).