Etude 0209-01: étude de phase 1 évaluant la sécurité et la tolérance du CPI-0209 chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et des lymphomes.

Résumé

Les tumeurs solides sont des masses de cellules cancéreuses qui se forment dans des tissus ou des organes spécifiques du corps. Les tumeurs solides se caractérisent par leur développement au sein de tissus normaux et leur capacité à envahir les tissus avoisinants. Les lymphomes sont des cancers qui se développent dans le système lymphatique, une composante essentielle du système immunitaire. Le système lymphatique comprend les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales et la moelle osseuse. Il joue un rôle clé dans la défense du corps contre les infections et les maladies. Les lymphomes se divisent en deux catégories principales : les lymphomes hodgkiniens et les lymphomes non hodgkiniens. Les traitements des tumeurs solides incluent la chirurgie pour enlever la tumeur, la radiothérapie pour détruire les cellules cancéreuses, et la chimiothérapie pour cibler les cellules cancéreuses qui se sont éventuellement propagées à d'autres parties du corps. De plus, de nouvelles approches thérapeutiques telles que l'immunothérapie et la thérapie ciblée ont émergé pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses tout en minimisant les effets secondaires sur les tissus normaux. Dans le cas des lymphomes les dépend du type et du stade de la maladie, mais il comprend généralement la chimiothérapie, la radiothérapie et, dans certains cas, des anticorps monoclonaux. Le CPI-0209 est un inhibiteur ciblant l'enzyme EZH2 (Enhancer of Zeste Homologue 2) en cours de développement pour le traitement du cancer. EZH2 a été identifié comme un acteur clé dans le développement de divers types de cancers. Lorsque EZH2 est suractivé, il peut provoquer la désactivation de certains gènes qui normalement jouent un rôle protecteur contre le cancer. Le CPI-0209 agit en inhibant l'activité de l'enzyme EZH2, permettant ainsi la réactivation de ces gènes protecteurs, ce qui peut contribuer à arrêter ou à ralentir la progression du cancer. Le but de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du CPI 0209 chez des patients ayant une tumeur solide ou un lymphome. Les patients inclus sont répartis en 6 groupes en fonction de leur cancer. 1- Cohorte M1 : ouverte aux patients atteints d'un carcinome urothélial ou d'autres tumeurs solides avancées/métastatiques (avec mutation ARID1A connue). 2- Cohorte M2 : ouverte aux patientes atteintes d'un carcinome à cellules claires de l'ovaire (avec mutation ARID1A connue). 3- Cohorte M3 : ouverte aux patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre (avec mutation ARID1A connue). 4- Cohorte M4 : ouverte aux patients atteints de lymphome T périphérique (PTCL) et aux patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), y compris les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B du centre germinal documenté (GCB-DLBCL) avec au moins 1 mutation hotspot EZH2. 5- Cohorte M5 : ouverte aux patients atteints d'un mésothéliome pleural ou péritonéal malin récidivant ou réfractaire avec perte connue de BAP1. 6- Cohorte M6 : ouverte aux patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (mCRPC) avec une maladie mesurable des tissus mous. Dans toutes les cohortes le CPI-0209 sera administré une fois par jour par voie orale en cures de 4 semaines.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004578
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004952-14
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/show/NCT04104776

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2 Study of CPI-0209 in Patients With Advanced Solid Tumors and Lymphomas.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, en affectation parallèle, d’augmentation de dose et d’expansion et multicentrique. Les patients sont répartis en 6 cohortes en fonction de leur type de cancer. 1- Cohorte M1 : Ouverte aux patients atteints d'un carcinome urothélial ou d'autres tumeurs solides avancées/métastatiques (avec mutation ARID1A connue). 2- Cohorte M2 : Ouverte aux patientes atteintes d'un carcinome à cellules claires de l'ovaire (avec mutation ARID1A connue). 3- Cohorte M3 : Ouverte aux patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre (avec mutation ARID1A connue). 4- Cohorte M4 : Ouverte aux patients atteints de lymphome T périphérique (PTCL) et aux patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), y compris les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B du centre germinal documenté (GCB-DLBCL) avec au moins 1 mutation hotspot EZH2. 5- Cohorte M5 : Ouverte aux patients atteints d'un mésothéliome pleural ou péritonéal malin récidivant ou réfractaire avec perte connue de BAP1. 6- Cohorte M6 : Ouverte aux patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (mCRPC) avec une maladie mesurable des tissus mous. Dans toutes les cohortes le CPI-0209 est administré PO, une fois par jour, en cures de 4 semaines.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer les toxicités limitant la dose (phase 1) et la réponse globale (phase 2).

Objectifs secondaires :

• Evaluer les événements indésirables (EI) et modification des valeurs de laboratoire.
• Evaluer l'aire sous la courbe en fonction du temps (AUC).
• Evaluer la concentration plasmatique maximale observée (Cmax).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Pour la phase 2:
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• ECOG 0-1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, fonction rénale adéquate et fonction hépatique adéquate.
• Pour la Cohorte M1, les critères suivants sont à considérer :
• Carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique confirmé histologiquement avec une histologie urothéliale prédominante.
• Tumeur solide métastatique confirmée histologiquement (sauf cancer à cellules claires de l'ovaire, cancer de l'endomètre et mésothéliome pleural ou péritonéal).
• Mutation ARID1A connue.
• Progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Pour la Cohorte M2, les critères suivants doivent être pris en compte :
• Carcinome avancé à cellules claires de l'ovaire confirmé histologiquement.
• Mutation ARID1A connue.
• A reçu au moins 1 ligne de chimiothérapie à base de platine.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• La patiente doit avoir une progression de la maladie après avoir reçu un traitement standard efficace et disponible pour le cancer de l'ovaire à cellules claires conformément à la pratique clinique locale.
• Pour la Cohorte M3, les critères suivants doivent être pris en compte :
• Carcinome de l'endomètre récurrent, métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Mutation ARID1A connue.
• A reçu au moins 1 ligne de traitement à base de platine dans un contexte récurrent/métastatique.
• Les tumeurs documentées à instabilité microsatellite (MSI) et à réparation des mésappariements (dMMR) élevées ou déficientes doivent avoir reçu ou ne pas être considérées comme éligibles pour un traitement avec un agent anti-PD-1.
• La curiethérapie est autorisée si elle est terminée > 12 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Les patientes doivent avoir déjà reçu des options de traitement standard efficaces et disponibles pour le cancer de l'endomètre conformément à la pratique clinique locale.
• Pour la Cohorte M4, PTCL ou DLBCL avec les critères suivants :
• PTCL:
• Maladie réfractaire documentée, en rechute ou évolutive après au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique.
• Les participants doivent être considérés comme non éligibles à la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) lors du dépistage en raison de l'état de la maladie (maladie active), de comorbidités ou d'autres facteurs ; la raison de l'inéligibilité HCT doit être clairement documentée.
• Les participants atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) doivent avoir reçu un traitement préalable au brentuximab védotine.
• DLBCL:
• Maladie récidivante ou réfractaire après 2 ou plusieurs lignes antérieures de traitement standard. Un minimum de 5 patients avec GCB-DLBCL documenté avec au moins 1 mutation du point chaud EZH2 seront inscrits.
• Les candidats non considérés pour recevoir le CAR-T ou la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (ASCT) tel qu'évalué par l'investigateur traitant pour des raisons telles que l'âge, les comorbidités sous-jacentes ou l'état de performance, ou en raison de la progression de la maladie après avoir précédemment reçu l'ASCT ou le CAR-T. La raison de l'inadmissibilité à la greffe doit être clairement documentée.
• Pour les patients qui ont déjà subi un traitement ASCT ou CAR-T, au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis le début de la procédure. Pour tous les autres patients, au moins 8 semaines doivent s'être écoulées depuis leur dernier traitement anti-DLBCL systémique.
• Pour la Cohorte M5, les critères suivants doivent être pris en compte :
• Mésothéliome récidivant/réfractaire pleural ou péritonéal.
• Doit avoir progressé pendant ou après au moins 1 ligne antérieure de traitement actif.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 modifié.
• Perte connue de BAP1 par immunohistochimie (IHC) ou NGS.
• Pour la Cohorte M6, les critères suivants doivent être pris en compte :
• Avoir une maladie mesurable des tissus mous.
• Maladie métastatique documentée.
• Progression de la maladie pendant les traitements antérieurs.
• La testostérone de base ≤ 50 ng/dL (≤ 2,0 nM) et la castration chirurgicale ou médicale en cours doivent être maintenues pendant toute la durée de l'étude.
• Pour la Cohorte M6, les critères suivants doivent être pris en compte :
• Maladie osseuse uniquement sans maladie ganglionnaire et aucun signe de propagation viscérale.
• Lésions osseuses structurellement instables concernant une fracture imminente.
• Traitement préalable avec : antagonistes des RA de première génération dans les 4 semaines suivant le traitement de l'étude OU inhibiteurs de la 5α réductase, kétoconazole, œstrogènes (y compris DES) ou progestérone dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude.
• Aucune procédure palliative prévue pour soulager la douleur osseuse.
• Pour tous les patients : consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• NA.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La fréquence de toxicités limitant la dose et le taux de réponse globale.