Étude 1200.120 : étude de phase 1, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur.

Résumé

L’afatinib est un produit qui se fixe sur certaines protéines présentes à la surface des cellules cancéreuses, les récepteurs ErbB. En se fixant sur ces récepteurs de manière irréversible, le produit va empêcher la croissance de la tumeur et la migration des cellules vers d’autres organes. Des études cliniques ont démontré que l’afatinib avait une meilleure efficacité en comparaison avec la chimiothérapie usuelle et a stoppé la croissance de la tumeur pendant une durée plus longue qu’avec un traitement habituel. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée de l’afatinib chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome ou une autre tumeur solide avec trouble connu de régulation de la voie ErbB. L’étude sera réalisée en 2 parties : Lors de la 1ère partie, une recherche de dose en évaluant la dose maximale tolérée sera effectuée. Les patients recevront de l’afatinib par voie orale quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler de comprimé, il lui sera administré une solution orale quotidiennement qu’il faudra reconstituer à partir d’une gélule et d’un solvant. Lors de la 2ème partie, les patients recevront de l’afatinib par voie orale quotidiennement à la dose maximale tolérée évaluée lors de la 1ère partie. Chaque cure durera 4 semaines (28 jours), le traitement sera répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites auront lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et le 1er jour pour toutes les cures suivantes. Un examen physique (et neurologique si tumeur cérébrale) sera effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement. Un examen ophtalmique sera réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, le 1er jour de chaque cure et en fin de traitement. Un électrocardiogramme sera pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite. Les patients seront suivis 1 mois après la dernière prise de traitement puis tous les 3 mois par téléphone ou par écrit durant la période d’observation.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 2 et 17 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2746
• EudraCT/ID-RCB : 2014-002123-10
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02372006, http://www.e-cancer.fr/Media/Files/BTI/Liste-essais-cliniques-CLIP2-screening-moleculaire, http://u-link.eu/registre-des-essais-cliniques-en-france?nid=184

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase I, en ouvert, en escalade de dose, visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT), la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’afatinib en monothérapie chez des enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée, multicentrique, réalisée en 2 parties : - Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué. - Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1. Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes. Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement. Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement. Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite. Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Objectif(s) principal(aux) : 1 - Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT. 2 - Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la tolérance.
• Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
• Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
• Evaluer l’acceptabilité du traitement.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans.
• Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB.
• Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé.
• Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard.
• Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles.
• Absence de traitement conventionnel efficace.
• Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans).
• Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
• Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central.
• Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L,
• Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS, bilirubine < 1,5 x LNS (ajustée en fonction de âge).
• Fonction rénale : créatinine < 1,5 x LNS ajustée en fonction de l’âge et/ou clairance de la créatinine > 70 mL/min/&,73 m2 (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie).
• FEVG ≥ 50%.
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives.
• Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie.
• Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale).
• Kératite connue.
• Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients.
• Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient.
• Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible).
• Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier.
• Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée (DMT).