Étude 1443-0001 : étude de phase 1 évaluant la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité préliminaire de BI 765063 seul et en association avec BI 754091, chez des patients ayant une tumeur solide de stade avancé.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). BI 765063 est un anticorps monoclonal antagoniste du récepteur SIRPα (signal regulatory protein alpha), un inhibiteur de checkpoint ciblant les cellules myéloïdes qui permet d’induire la mort des cellules tumorales résistantes à l’action cytotoxique des cellules immunitaires. BI 754091 est un anticorps monoclonal antagoniste du récepteur PD-1 des lymphocytes T, le blocage de PD-1 active les lymphocyte T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de BI 765063 seul et en association avec BI 754091 chez des patients ayant une tumeur solide de stade avancé. L’étude se déroulera en 2 parties : Dans la 1ère partie de l’étude, les patients recevront du BI 765063 toutes les 3 semaines. La dose de BI 765063 administrée sera régulièrement augmentée pour chaque groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux tolérée à administrer dans la 2ème partie. Dans la 2ème partie de l’étude, les patients recevront du BI 765063 toutes les 3 semaines, à la dose la mieux tolérée, déterminée dans la 1ère partie de l’étude, associé à du BI 754091 administré toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou refus du patient de continuer. Les patients seront suivis 30 (+2) jours après la dernière administration du traitement puis tous les 3 mois (+/- un mois).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4005
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003830-34
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03990233

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1 en ouvert de recherche de dose de BI 765063, un anticorps monoclonal (Acm) antagoniste du récepteur SIRPα, en monothérapie et en association avec BI 754091, un Acm antagoniste du récepteur PD-1, pour caractériser la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité préliminaire chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 parties : 1 - Partie A (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 cohortes. - Cohorte A1 : les patients homozygotes V1/V1 reçoivent du BI 765063 IV au J1 de chaque cure de 21 jours selon un schéma d’escalade de dose. - Cohorte A2 : les patients homozygotes V1/V1 reçoivent une thérapie équivalente à celle de la cohorte A1 mais selon un schéma d’escalade de dose différent de la cohorte A1. - Cohorte A3 : les patients hétérozygotes V1/V2 reçoivent une thérapie équivalente à celle de la cohorte A2 avec le même schéma d’escalade de dose identique à la cohorte A2. 2 - Partie B (expansion de dose) : les patients sont répartis en 2 cohortes. - Cohorte B1 : les patients homozygotes V1/V1 reçoivent le même traitement que les cohortes A associé au BI 754091 en IV à J1 tous les 21 jours. - Cohorte. B2 : les patients hétérozygotes V1/V2 reçoivent le même traitement que les cohortes A associé au BI 754091 en IV à J1 tous les 21 jours. Dans cette partie B, le BI 765063 est administré à la dose limite de tolérance observée lors de la partie A. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, toxicité inacceptable ou refus du patient de continuer. Les patients sont suivis à 30 (+2) jours après la dernière administration du traitement puis tous les 3 mois (+/- un mois).

Objectif(s) principal(aux) : - Partie 1 : déterminer les doses limites de toxicité, la dose maximale tolérée et la dose recommandée du BI 765063. - Partie 2 : évaluer les événements indésirables et confirmer la dose recommandée pour la phase 2 de BI 765063 en monothérapie et en association au BI 757091.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la sécurité de BI 765063 en monothérapie et en association au BI 765063.
• Evaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1.
• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de BI 765063 en monothérapie et en association au BI 765063.
• Évaluer l’occupation des récepteurs par BI 765063 et sa corrélation avec l’exposition et l’activité de BI 765063.
• Évaluer l’immunogénicité de BI 765063 seul et associé au BI 754091.
• Caractériser les variations des taux sanguins de facteurs solubles.
• Évaluer les effets potentiels de BI 765063 sur l’intervalle QT/QTc.
• Evaluer le taux de réponse objective de BI 765063 seul et associé à BI 754091.
• Evaluer l’efficacité de BI 765063 seul et associé à BI 754091 selon les critères RECIST.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Au moins une lésion mesurable les critères RECIST v1.1.
• Partie 1 : patient porteur d’un polymorphisme de SIRPα incluant au moins un allèle V1 (c’est-à-dire des patients homozygotes V1/V1 ou hétérozygotes V1/V2) dans des cohortes séparées d’escalade de dose, ayant un cancer primaire ou récidivant de stade avancé/métastatique confirmé par histologie ou cytologie, et n’ayant pas répondu ou n’étant pas autorisés au traitement conventionnel.
• Partie 2 : patient porteur d’un polymorphisme de SIRPα homozygote V1/V1 dans les cohortes d’extension ; ayant un cancer primaire ou récidivant de stade avancé/métastatique confirmé par histologie ou cytologie, n’ayant pas répondu ou n’étant pas autorisé au traitement conventionnel, avec l’un des types de tumeurs solides suivants : CBNPC, CSTN, cancer du pancréas, mélanome, CETC, CR, CU, CBPC, cancer gastrique, CCR et cancer de l’ovaire ; le patient doit être sans alternative thérapeutique et doit avoir reçu antérieurement le traitement conventionnel incluant chimiothérapie, thérapie ciblée et/ou inhibiteurs de checkpoint conformément aux recommandations locales (sauf en cas de contre-indication et/ou non autorisé).
• Le patient doit accepter qu’une biopsie tumorale soit réalisée avant et pendant le traitement. L’échantillon frais de biopsie tumorale pourra être prélevé à partir de la tumeur primitive ou d’une métastase. Le matériel cytologique n’est pas accepté. Un échantillon de tissu tumoral archivé est acceptable si la biopsie a été effectuée dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement. Les sites de biopsie doivent être sélectionnés soigneusement par l’investigateur de manière à ce qu’ils n’entraînent pas de risque pour le patient et que la biopsie suivante puisse être effectuée au même site ; de plus, le site de biopsie doit si possible, être distinct de la lésion mesurable.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 (sauf si le patient est traité par AVK) ; une anticoagulation par AVK et héparine de bas poids moléculaire [HBPM] est autorisée.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (< 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert, ou bilirubine directe < 1,5 x LSN) et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatininémie ≤ 1,5 x LNS.
• Intervalle QT corrigé ≤ 480 ms (facteur de correction de Fredericia).
• Indice de performance ≥ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la dernière administration du traitement.
• Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une contraception masculine pendant l’étude et pendant 5 mois après la dernière administration du traitement. Les partenaires en âge de procréer des hommes participant à l’étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l’une des méthodes de contraception acceptables puisqu’elles ne recevront pas le traitement expérimental (c’est-à-dire contraceptifs hormonaux oraux ou cape ou diaphragme ou éponge avec spermicide).
• Les femmes en âge de procréer et n’ayant pas subi de stérilisation chirurgicale ont un test sérique de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques/évolutives ; patient présentant des métastases cérébrales traitées antérieurement est autorisé en l’absence de signes de progression pendant au moins 28 jours avant la première administration du traitement expérimental, objectivée par l’examen clinique et l’imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de sélection.
• Autre tumeur dont le siège nécessite une intervention urgente (par exemple soins palliatifs, chirurgie ou radiothérapie, par exemple pour compression médullaire, autre masse compressive, lésion provoquant une douleur non contrôlée ou fracture).
• Antécédents de cancers invasifs évolutifs autres que le cancer traité dans cette étude dans les 5 ans précédant la sélection, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires ou du cancer du col utérin in situ, traités de façon adéquate, ou d’autres tumeurs localisées considérées comme guéries par un traitement local.
• Troubles métaboliques liés à la maladie (par exemple hypercalcémie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique [SIADH] ou diabète non contrôlé).
• Pneumopathie interstitielle ou pneumopathie non infectieuse évolutive.
• Maladie hépatique chronique significative (par exemple fibrose sévère, cirrhose connue).
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, hypertension artérielle non équilibrée, cardiopathie instable (par exemple maladie coronarienne avec angor instable ou infarctus du myocarde) dans les 6 mois précédant la première administration du traitement expérimental.
• Anomalies significatives de l’ECG définies comme toute arythmie de grade > 2 (c’est-à-dire arythmies ventriculaires significatives telles que tachycardie ventriculaire et/ou fibrillation ventriculaire persistantes, anomalies de la conduction sévères telles que bloc auriculo-ventriculaire de 2e et 3e degré, bloc sino-auriculaire).
• Délai d’au moins 28 jours depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou biothérapie (autorisée ou expérimentale), radiothérapie ou depuis le dernier traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI), avant la première administration du/des médicament(s) expérimental/expérimentaux et toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs doivent avoir régressé à la valeur normale ou à un grade ≤ 1 avant l’administration du traitement expérimental, à l’exception de l’alopécie.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Administration d’un traitement systémique par tout médicament immunosuppresseur dans la semaine précédant le début de l’étude ; les corticoïdes à une dose maximale de 10 mg de prednisolone par jour sont autorisés, les dermocorticoïdes et les corticoïdes inhalés ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs.
• Antécédents de chirurgie lourde, liée au cancer, réalisée dans les 28 jours avant l’administration du traitement expérimental.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique (corticoïdes ou immunosuppresseurs), excepté : patient présentant un vitiligo, ayant des antécédents d’asthme/atopie infantile résolu(e), présentant une alopécie ou une dermatose chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, patient présentant une hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune sous traitement substitutif à dose stable et/ou un diabète de type 1 contrôlé sous insulinothérapie stable peut être autorisé.
• Antécédents de réactions sévères à la perfusion d’anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 des NCI-CTCAE v5.0) et antécédents d’arrêt d’un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieur en raison d’un événement indésirable d’origine immunitaire sévère ou engageant le pronostic vital (grade ≥ 3 des NCI-CTCAE v5.0).
• Toute situation médicale ou mentale dont alcoolisme, toxicomanie ou chirurgicales instables et susceptibles d’affecter la conduite de l’étude et/ou l’observance et/ou la capacité du patient à donner son consentement éclairé.
• Infection active par le VHB, VHC ou VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Partie 1 : dose maximale tolérée du BI 765063. - Partie 2 : sécurité du BI 765063 en monothérapie et associé au BI 754091.