Étude 208850 : étude de phase 1, évaluant la sécurité, la tolérance et l’activité clinique préliminaire du GSK3745417 seul ou en association avec du pembrolizumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) comme le cancer du sein et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. Le GSK3745417 agit en stimulant la production d’interférons, protéines impliquées dans l’optimisation de l’action de certaines cellules du système immunitaire. Ce traitement a le potentiel pour cibler les cellules tumorales difficiles d’accès, qui se sont répandues dans la tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire du GSK3745417 administré seul ou en association avec le pembrolizumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients seront répartis en 2 groupes de traitement de façon séquentielle (les patients du 2ème groupe ne recevront le traitement qu’à la fin du traitement des patients du 1er groupe) : Les patients du 1er groupe recevront le GSK3745417 1 fois par semaine. Les patients du 2ème groupe recevront le GSK3745417 seul, 1 fois par semaine pendant 15 jours, puis associé à du pembrolizumab, administré toutes les 3 semaines. Dans les 2 groupes, la dose de GSK3745417 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de la 2ème étape. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes de traitement de façon séquentielle : Les patients du 1ème groupe recevront le GSK3745417 le 1er jour de chaque semaine. Les patients du 2ème groupe recevront le GSK3745417 au 1er jour de chaque semaine pendant 15 jours puis une fois toutes les 3 semaines, associé au pembrolizumab, administrés toutes les 3 semaines. Dans les 2 groupes, le GSK3745417 sera administré à la dose recommandée, déterminée lors de la 1ère étape. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie seront à réaliser.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3989
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001924-20
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03843359

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase I first time in human open label study of GSK3745417 administered with and without anticancer agents in participants with advanced solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, en séquentielle, et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes. 1- Étape 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 groupes. - Etape A1 : les patients reçoivent le GSK3745417 en IV à J1, toutes les semaines, selon un schéma d’escalade de dose. - Etape B1 : les patients reçoivent le GSK3745417 en IV à J1, toutes les semaines pendant 15 jours, selon un schéma d’escalade de dose. Puis les patients reçoivent le GSK3745417 à J1, toutes les semaines, en association avec du pembrolizumab IV, une fois toutes les 3 semaines. 2- Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 2 bras. - Etape A2 : les patients reçoivent le GSK3745417 en IV à J1, toutes les semaines. - Etape B2 : les patients reçoivent le GSK3745417 en IV à J1, toutes les semaines pendant 15 jours, puis le GSK3745417 associé au pembrolizumab en IV, administrés une fois toutes les 3 semaines. Les parties A1 et A2 en monothérapie sont réalisées avant les parties B1 et B2. Lors de l’étape 2, le GSK3745417 est administré à la dose la mieux tolérée, déterminée lors de la 1ère étape. Le pembrolizumab est administré au même dosage dans les 2 étapes B. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer la toxicité limitant la dose. - Evaluer le nombre d’événements indésirables et événements indésirables graves, et la sévérité des événements indésirables (NCI-CTCAE). - Evaluer le taux de réponses objectives (RECIST 1.1).

Objectifs secondaires :

• Déterminer la meilleure réponse objective basée sur les critères RECIST 1.1.
• Déterminer le profil pharmacocinétique de GSK3745417 seul et en association avec le pembrolizumab.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Patient ayant une tumeur solide avancée / récurrente, qui a progressé, est intolérant ou non éligible aux traitements disponibles pour lesquels un bénéfice clinique a été établi.
• Documentation histologique ou cytologique d'une tumeur solide avancée.
• Biopsie du tissu tumoral disponible, obtenue entre lediagnostic initial et l’entrée dans l'étude. Bien qu'une biopsie récente obtenue lors du dépistage soit préférable, un échantillon de tumeur archivée est acceptable s'il n'est pas possible d'obtenir une nouvelle biopsie. Un patient inscrit dans une des cohortes pharmacocinétique/pharmacodynamique doit effectuer une nouvelle biopsie d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pendant la période de screening et doit accepter de refaire une biopsie supplémentaire en cours de traitement.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Espérance de vie ≤ 12 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA < 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert, seulement si bilirubine direct ≤ 35 %), et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire [CKD-EPI] > 60 mL/min.
• Fonction endocrine : taux de TSH compris dans l’intervalle de référence de la normale.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 7 jours (traitement par GSK3745417 seul) à 120 jours (traitement par pembrolizumab) après la dernière dose de traitement.
• Test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum) conformément aux réglementations locales dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l’étude. Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans ce cas, la patiente doit être exclue si le résultat de la grossesse sérique est positif.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeur maligne autre que la maladie à l'étude, à l'exception de celles chez lesquelles le patient est exempt de maladie depuis au moins 2 ans et ne devant pas affecter la sécurité du patient ni les effets de l’étude. Le cancer de la peau autre qu’un mélanome traité curativement est autorisé.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou métastases asymptomatiques du SNC ayant nécessité des corticoïdes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients ayant une méningite carcinomateuse ou une propagation leptoméningée ne sont pas autorisés indépendamment de la stabilité clinique.
• Affection médicale concomitante nécessitant l’administration d’un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude. Les doses physiologiques de corticostéroïdes pour le traitement des endocrinopathies ou des stéroïdes à absorption systémique minimale, dont les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux, peuvent être poursuivies si le patient en reçoit à dose stable.
• Hépatopathie instable ou maladie biliaire en cours selon l'évaluation de l’investigateur, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ictère persistant ou de cirrhose. Une maladie hépatique chronique stable (dont le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une atteinte hépatobiliaire maligne est acceptable si le patient répond aux autres critères d'éligibilité.
• Antécédents de vascularite à tout moment avant le début du traitement à l’étude.
• Preuve ou antécédents de saignement actif important ou de troubles de la coagulation.
• Antécédents récents (dans les 6 derniers mois) de diverticulite aiguë, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'abcès intra-abdominal ou d'obstruction gastro-intestinale.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active non infectieuse. Remarque : des modifications post-radiations dans les poumons liées à une radiothérapie antérieure et/ou à une pneumopathie asymptomatique induite par les radiations ne nécessitant pas de traitement peuvent être autorisées si cela a été accepté par l'investigateur et le promoteur.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie en cours.
• Histoire récente (dans les 6 mois avant le début du traitement) d'ascite symptomatique non contrôlée ou d'épanchement pleural.
• Antécédents ou évidence de risque cardiovasculaire, incluant l’un des cas suivants : antécédents récents d'arythmie cardiaque grave non contrôlée ou d'ECG cliniquement significatifs, y compris un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré (type II) ou du 3ème degré ; cardiomyopathie, infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angine de poitrine instable), angioplastie coronaire, stent ou pontage dans les 6 mois précédant l'inscription ; insuffisance cardiaque congestive ≥ 2 (NYHA).
• Fonction cardiaque : QTcF > 450 millisecondes (ms) ou QTcF > 480 ms pour les patients ayant un bloc de branche. QTcF est l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia, à lecture automatique ou à lecture excessive. Fraction d’éjection ventriculaire ≤ 50 % par ECG.
• Antécédents de péricardite symptomatique dans les 6 derniers mois.
• Antécédents de traitement de désensibilisation aux allergènes dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement préalable avec les agents suivants : stimulateur des gènes de l'interféron (STING) agoniste administré à tout moment. Les patients traités dans l’étape 1 (en monothérapie avec GSK3745417) peuvent être inclus dans la partie 2 (en association avec le pembrolizumab) lors de la progression de la maladie et après discussion et approbation de l’évaluateur médical GSK ; radiothérapie antérieure : patient autorisé si au moins une lésion mesurable non irradiée est disponible pour l’évaluation conformément aux critères RECIST 1.1 ou si une lésion solitaire mesurable a été irradiée, une progression objective est documentée. Un arrêt des irradiations d’au moins 28 jours avant le début de l’étude est requis pour le traitement des métastases osseuses des extrémités et de 28 jours pour le thorax, le cerveau ou les organes viscéraux. La radiation palliative est autorisée à tout moment avant ou pendant l’étude.
• Traitement anticancéreux ou thérapeutique expérimental dans les 28 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte.
• L'administration concomitante de médicaments constituant des substrats sensibles ou des substrats à plage thérapeutique étroite pour les enzymes du cytochrome p450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 et le transporteur OATP1B1, ainsi que pour les inducteurs et les inhibiteurs modérés à forts du CYP3A4, n’est pas autorisée au cours de l'étude et pendant les 7 jours précédents et après le traitement par GSK3745417 (14 jours pour l’itraconazole).
• Traitement avec les inhibiteurs des points de contrôle, incluant les inhibiteurs de PD-1, de PD-L1 et de CTLA-4 dans les 28 jours.
• Vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude.
• Transfusion de produits sanguins (incluant plaquettes ou globules rouges) ou administration de facteur stimulant les colonies de granulocytes, le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages et l'érythropoïétine recombinante dans les 14 jours précédant la 1ère dose du traitement à l'étude.
• Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou autologue ou autre transplantation d’organe solide.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l’étude. Le patient doit également s'être complètement remis de toute intervention chirurgicale (majeure ou mineure) et/ou de ses complications avant de commencer le traitement à l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Toxicité d'un traitement antérieur, incluant : degré de toxicité ≥ 3 liée à une immunothérapie antérieure et ayant conduit à l'abandon du traitement à l'étude ; toxicité liée à un traitement antérieur n'ayant pas atteint le niveau ≤ 1 (sauf alopécie, perte d'audition ou neuropathie ≤ 2 ou endocrinopathie avec traitement de substitution).
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement modificateur de la maladie ou un traitement immunosuppresseur dans les 2 dernières années. La thérapie de substitution (par ex : la thyroxine ou la corticothérapie de remplacement physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisée.
• Abus de drogue ou d'alcool connu.
• Tout trouble médical ou psychiatrique préexistant, grave ou instable, pouvant nuire à la sécurité du patient, à l'obtention du consentement éclairé ou à l'observation des procédures de l'étude.
• Être ou avoir un membre de la famille immédiate (par ex. le conjoint, le parent/tuteur légal, le frère ou la sœur ou l'enfant) qui fait partie du personnel du site d'investigation ou du sponsor directement impliqué dans cette étude, sauf si l'approbation éventuelle de la commission de révision institutionnelle (CRI), par le président ou le représentant, ne soit donné compte tenu des exceptions à ce critère pour un patient spécifique.
• Sérologie positive au VHB, VHC ou VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose.