Étude 8951-CL-5201 : étude de phase 2, randomisée évaluant l’activité antitumorale, la sécurité et la tolérance du zolbétuximab en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un adénocarcinome pancréatique métastatique exprimant la protéine claudine (CLDN) 18.2.

Résumé

Un cancer apparaît lorsque des cellules du pancréas se développent et se multiplient de manière anarchique et incontrôlée jusqu'à former une tumeur maligne. La plupart des tumeurs se situent sur la tête du pancréas, partie de l'organe proche de l'intestin. On estime à environ 9 000 le nombre de nouveaux cas de cancer du pancréas en France en 2011. Le cancer du pancréas est une maladie qui touche autant d'hommes que de femmes ; la grande majorité des personnes diagnostiquées a plus de 50 ans. La protéine claudine 18.2, est une protéine de la jonction serrée, exprimée particulièrement dans les cancers gastriques, métastasiques. La chimiothérapie permet de ralentir voire d'arrêter le développement de la tumeur et/ou des métastases. Cependant, une intervention chirurgicale est le seul traitement curatif du cancer du pancréas. Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal qui se lie à la protéine claudine-18.2 et inhibe la prolifération cellulaire, induisant ainsi la mort des cellules cancéreuses. Le nab-paclitaxel est un traitement de chimiothérapie. Il associe le paclitaxel, un médicament de chimiothérapie, à une protéine appelée albumine. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de se diviser en deux nouvelles cellules, bloquant ainsi la croissance du cancer. La gemcitabine est un traitement qui favorise la destruction des cellules tumorales en inhibant la synthèse d’ADN. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’activité antitumorale, la sécurité et la tolérance du zolbétuximab en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine en tant que traitement de 1ère ligne chez des patients ayant un adénocarcinome pancréatique métastatique exprimant la protéine claudine 18.2. Les patients sont répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Dans une 1ère étape de l’étude, les patients du 1er groupe recevront du zolbétuximab associé à du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. La dose de zolbétuximab sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Dans la 2ème étape, les patients recevront du zolbétuximab administré à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape, associé à du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. Les patients du 2ème groupe recevront du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. Les patients seront traités jusqu'à ce qu'ils ne retirent plus de bénéfices cliniques selon l'avis du médecin, ou en cas d’intolérance inacceptable, ou en cas de greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou s’ils doivent stopper le traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3931
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002551-15
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03816163

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 2, open-label, randomized study to assess the antitumor activity and safety of zolbetuximab (IMAB362) in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine (Nab-P + GEM) as first line treatment in subjects with claudin 18.2 (CLDN18.2) positive, metastatic pancreatic adenocarcinoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : *Etape 1 (escalade de doses) : les patients reçoivent du zolbétuximab administré selon un schéma d’escalade de dose en association avec du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. *Etape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent du zolbétuximab administré à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape en association avec du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent du nab-paclitaxel et de la gemcitabine. Le zolbétuximab, le nab-paclitaxel et la gemcitabines sont administrés en IV. Les patients sont traités jusqu'à ce qu'ils ne retirent plus de bénéfices cliniques selon l'avis de l’investigateur, ou toxicité inacceptable, ou en cas de greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou s’ils doivent arrêter le traitement à l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : - Déterminer la toxicité dose limitante. - Évaluer la survie globale. - Evaluer la sévérité des événements indésirables. - Evaluer l’incidence et la sévérité des événements indésirables graves. - Evaluer l’incidence et la sévérité des nouveaux événements indésirables. - Déterminer le nombre de patients présentant des valeurs biologiques anormales et/ou des événements indésirables. - Déterminer le nombre de patients présentant des anomalies des signes vitaux et/ou des événements indésirables. - Déterminer le nombre de participants présentant des anomalies visibles à l'électrocardiogramme (ECG) et/ou des événements indésirables. - Déterminer le nombre de participants présentant des dégradations du statut de performance (ECOG) et/ou des événements indésirables.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression.
• Évaluer le taux de réponse objective.
• Déterminer le nombre de patients positifs aux anticorps anti-zolbétuximab.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le changement de l’antigène CA 19-9.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du zolbétuximab.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du paclitaxel.
• Déterminer le profil pharmacocinétique de la gemcitabine.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du pancréas confirmé par analyse histologique ou cytologique.
• Présence d’une ou plusieurs lésions mesurables sur au moins un site métastatique selon RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Pour les patients ne présentant qu'une lésion mesurable et traitée préalablement par radiothérapie, la lésion doit être en dehors du champ de la radiothérapie antérieure ou doit avoir une progression documentée après la radiothérapie.
• Echantillon de tumeur qui met en évidence l'expression de la protéine claudine 18.2 (CLDN18.2) dans ≥ 75% des cellules tumorales présentant une coloration membraneuse modérée à forte, déterminée par un test d'immunohistochimie centrale.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (pas de transfusion dans les 14 jours avant le début du traitement).
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
• Femmes qui ne sont pas en âge de procréer ou utilisation de moyens de contraception efficaces pour les femmes en âge de procréer et pour les hommes pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude. Un homme avec une ou des partenaires enceintes ou en allaitement doit accepter de rester abstinent ou d’utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse, ou de la période pendant laquelle la femme est en allaitement, pendant toute la durée de l’étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament.
• La femme ne doit pas donner d’ovules à partir du screening et un homme ne doit pas donner de sperme pendant toute la période de l’étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases du système nerveux central actives ou traitées et / ou méningite carcinomateuse.
• Antécédents de pneumonie interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
• Epanchement pleural ou ascite de grade ≥ 3.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années.
• Neuropathie sensorielle périphérique de grade ≥ 2, sauf si l'absence de réflexe tendineux profond est la seule anomalie neurologique.
• Autre tumeur maligne pour laquelle un traitement est requis.
• Maladie cardiovasculaire importante, dont : insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie coronaire, stent coronaire, pontage coronarien, pontage cérébrovasculaire ou crise hypertensive dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; intervalle QTc > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes.
• Arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique. Les patients présentant une fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée pendant au moins 1 mois avant la première dose du traitement à l’étude sont autorisés.
• Traitement antérieur par chimiothérapie. Un traitement préalable avec du fluorouracile (5-FU) ou du GEM administré comme sensibilisant aux radiations pendant et jusqu'à 4 semaines après radiothérapie est autorisé. Si un patient a reçu un traitement adjuvant, la récurrence de la tumeur ou la progression de la maladie doit s’être produite au moins 6 mois après la fin de la dernière dose du traitement adjuvant.
• Traitement par radiothérapie pour un adénocarcinome pancréatique métastatique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Un patient ayant reçu une radiothérapie palliative pour traiter les métastases osseuses périphériques au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude et qui a guéri de toutes les toxicités aiguës est éligible.
• Traitement par immunosuppresseur systémique, y compris des corticostéroïdes systémiques, dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Un patient utilisant une dose de remplacement physiologique d'hydrocortisone ou de son équivalent (défini comme pouvant aller jusqu'à 30 mg/jour d'hydrocortisone ou jusqu'à 10 mg/jour de prednisone) ou une dose unique de corticostéroïdes systémiques est autorisé.
• Autre traitement expérimental dans les 28 jours précédant le screening.
• Participation à d'autres études d’investigation tout en recevant le traitement administré dans la présente étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Patient n’ayant pas complètement récupéré à la suite d'une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique qui n'a pas complètement disparu dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédent de réaction allergique grave ou intolérance à des ingrédients connus du zolbétuximab ou d'un autre anticorps monoclonal, y compris à des anticorps humanisés ou chimériques.
• Hypersensibilité immédiate ou différée, intolérance ou contre-indication à l'un des composants du traitement à l'étude.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale empêchant la conformité du patient à l'étude.
• Maladie, infection ou condition de comorbidité concomitante empêchant le patient de participer à l’étude, qui l’expose indûment à un risque ou complique l’interprétation des données.
• Antécédents connus de tests positifs d'infection par le VIH ou HBV (antigène HBs positif [Ag] positif) ou d'infection par le HCV. Pour les patients négatifs pour HBs Ag, mais positifs aux anticorps anti-hépatite B, un test ADN du virus de l'hépatite B sera effectué et s'il est positif, le patient ne sera pas éligible. Les patients dont la sérologie est positive mais dont les résultats du test ARN du HCV sont négatifs sont éligibles.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement. La femme doit accepter de ne pas allaiter à partir du screening et tout au long de la période de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose recommandée pour la phase 2 et survie globale.