Etude AARDVARC : étude de phase 2, randomisé évaluant l’efficacité de l’AZD4635 associé au durvalumab seul ou avec le cabazitaxel, chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. 

Résumé

Un cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases.La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Cette situation fréquente représente un défi thérapeutique. Le docétaxel est le traitement de référence, il présente cependant des bénéfices en survie et en qualité de vie qui peuvent être améliorés. Le AZD4635 et le durvalumab sont des molécules qui permettent de bloquer respectivement l’adénosine et l’interaction PD1/PDL-1. Cela permet au système immunitaire de combattre la tumeur. Le cabazitaxel est une molécule qui empêche la division des cellules cancéreuses et provoque leur mort.L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la tolérance de l’AZD4635 associé au durvalumab et de l’AZD4635 associé au durvalumab et au cabazitaxel, chez les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.Les patients du 1er groupe recevront du AZD4635 1 fois par jour associé au durvalumab toutes les 4 semaines pour des cures de 28 jours.Les patients du 2ème groupe recevront AZD4635 quotidiennement associé au durvalumab et au cabazitaxel toutes les 3 semaines pour des cures de 21 jours.Les patients seront suivis tous les 90jours après la dernière administration jusqu’à 14 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4330
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000209-10
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04495179

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase II, open-label, study to assess the efficacy, safety, and tolerability of AZD4635 in combination with durvalumab and in combination with cabazitaxel and durvalumab in patients who have progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer (AARDVARC).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique.Les patients sont randomisés en 2 bras :-Bras A : les patients reçoivent du AZD4635 PO 1 fois par jour, associé à du durvalumab IV, toutes les 4 semaines pour des cures de 28 jours.-Bras B : les patients reçoivent du AZD4635 PO 1 fois par jour, associé à du durvalumab IV toutes les 3 semaines et du cabazitaxel IV toutes les 3 semaines pour des cures de 21 jours.Les patients sont suivis tous les 90 jours après la dernière administration et jusqu’à 14 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression pour chaque bras.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression par la signalisation du gène exprimant l’adénosine dans les sous-groupes haut et bas.
• Evaluer la survie globale dans chaque bras.
• Evaluer le taux de réponse objective dans chaque bras.
• Evaluer la durée de la réponse dans chaque bras.
• Evaluer la réponse de l’antigène spécifique à la prostate (PSA) dans chaque bras.
• Déterminer les changements par rapport à la baseline : la pire douleur, douleur moyenne et les interférences de la douleur dans les activités quotidiennes.
• Déterminer le temps de progression de la douleur.
• Déterminer les changements par rapport à la baseline des symptômes liés au cancer de la prostate.
• Déterminer la pharmacocinétique du AZD4635, durvalumab et cabazitaxel.
• Déterminer la concentration plasmatique maximale observée et le temps d’atteinte de cette concentration maximale.
• Déterminer le temps de la dernière concentration mesurable.
• Déterminer la constante de vitesse d’élimination terminale.
• Déterminer la demi-vie terminale.
• Déterminer l’aire sous la courbe de 0 à 24h, de 0 à 8h, de 0 au temps de la dernière concentration mesurable et de 0 extrapolé à l’infini.
• Déterminer la clairance plasmatique apparente.
• Déterminer le volume apparent de distribution pendant la phase terminale.
• Déterminer le temps de résidence moyen.
• Déterminer le nombre de patients ayant un événement indésirable grave et non grave.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Maladie définie comme résistante à la castration.
• Confirmation histologique d’un adénocarcinome de la prostate.
• Preuve d’une progression de la maladie ≤ 6 mois.
• Poids ≥ 30 kg à l’inclusion.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (calculé par Cockcroft-Gault)
• Réserve de moelle osseuse et fonction des organes adéquates
• Volonté d'adhérer aux exigences de contraception spécifiques au traitement de l'étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Fonction hépatique pour le bras A : transaminases ≤ 2.5 × LNS ou ≤ 5 × LNS en cas de métastases hépatiques, bilirubine totale ≤ 1.5 × LNS ou ≤ 2.0 × LNS dans le cas d’un syndrome de Gilbert avec une bilirubine directe normale.
• Fonction hépatique pour le bras B : transaminases ≤ 1.5 × LNS, bilirubine totale ≤ LNS ou ≤ 2.0 × LNS dans le cas d’un syndrome de Gilbert avec une bilirubine directe normale.
• Patients du bras A doivent avoir reçu le traitement antérieur suivant : Maximum 3 lignes de thérapie ; Thérapie antérieure avec un ou plusieurs nouveaux agents hormonaux (exemples : abiraterone acetate, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) dans un contexte hormono-sensible ou hormono-réfractaire ; Thérapie antérieure avec 1 ou plusieurs lignes de taxanes (exemples : docetaxel et/ou cabazitaxel) ; Alternativement, doit être inéligible au taxane ; Thérapie antérieure soit dans un contexte hormono-sensible ou hormono-réfractaire.
• Patients du bras B doivent avoir reçu le traitement antérieur suivant : Traitement antérieur par docétaxel dans un contexte hormono-sensible ou hormono-réfractaire ; Traitement antérieur avec un seul nouvel agent hormonal (eg, abiraterone acetate ou enzalutamide ; l’apalutamide n’est pas permis) pour le traitement du CPCRm dans les contextes hormono-sensibles ou hormono-réfractaires ; Être apte à recevoir un facteur de stimulation des colonies de granulocytes pendant tous les cycles de cabazitaxel ;Les patients qui répondent aux critères d'inclusion du bras B seront affectés de préférence à ce bras jusqu'à ce que le recrutement pour ce bras soit terminé.

Critères de non inclusion :

• Métastases cérébrales actives ou leptoméningées.
• Deuxième tumeur maligne en progression et/ou ayant reçu un traitement actif ≤ 3 ans avant la première dose à l'étude.
• Selon le jugement de l'investigateur, tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées.
• Antécédents de pneumopathie nécessitant des corticostéroïdes.
• Prises des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 2 semaines avant l'étude.
• Traitement antérieur par thérapie à médiation immunitaire.
• Traitement en cours par de la warfarine.
• Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose à l'étude.
• Hypersensibilité au polysorbate-80 si alloué au cabazitaxel.
• Patients du bras B : Avoir reçu d’autres chimiothérapies cytotoxiques autre que du docetaxel sauf l’estramustine et les traitements adjuvants/neo-adjuvants terminés > 3 ans.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Temps depuis la première dose jusqu’à la progression radiographique selon les critères RECIST 1.1.