Etude ABNL-MARRO : étude de phase 1/2, visant à évaluer des combinaisons de composés cibles myéloïdes actifs chez des patients ayant des néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs.

Résumé

Les syndromes myéloprolifératifs /myélodysplasiques (SMP/SMD) sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique dont l’expression clinique et biologique hétérogène contraste avec un nombre limité d’altérations génétiques stéréotypées affectant les voies de signalisation, l’épissage des pré-ARN messagers et les régulateurs épigénétiques. Leur pronostic peut être péjoratif, justifiant la recherche de stratégies thérapeutiques innovantes dans le cadre d’essais thérapeutiques dédiés.&nbsp;<p><br></p>L'objectif de la phase 1 est de caractériser les toxicités limitant la dose (DLT) de chaque nouvel agent ciblé oral en association avec l'ASTX727 oral afin de déterminer la dose de phase 2 recommandée (RP2D) et le calendrier. L'objectif de la phase 2 est de tester si la réponse globale à chaque nouvelle thérapie combinée ASTX727 chez les patients atteints de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs est suffisamment élevée pour justifier une enquête plus approfondie dans des essais plus définitifs.<p><br></p>Les patients recevront du ASTX727 (Association à dose fixe de cédazuridine + décitabine) par voie PO quotidiennement pendant les jours 1 à 5 de chaque cure de 28 jours en association avec l'itacitinib par voie PO quotidiennement pendant chaque cure de 28 jours.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005314
• EudraCT/ID-RCB : 2022-001076-34
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04061421

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : The ABNL-MARRO 001 Study: A Phase 1/2 Study of Active Myeloid Target Compound Combinations in MDS/MPN Overlap Syndromes.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'étude de phase 1/2 visant à évaluer des combinaisons de composés cibles myéloïdes actifs chez des patients ayant des néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs. Les patients reçoivent&nbsp;du ASTX727 (Association à dose fixe de cédazuridine + décitabine) par voie PO quotidiennement pendant les jours 1 à 5 de chaque cure de 28 jours en association avec l'itacitinib par voie PO quotidiennement pendant chaque cure de 28 jours.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Caractériser les toxicités limitant la dose (DLT) de chaque nouvel agent ciblé oral en association avec l'ASTX727 oral afin de déterminer la dose de phase 2 recommandée (RP2D) et le calendrier. Phase 2 : Tester si la réponse globale à chaque nouvelle thérapie combinée ASTX727 chez les patients atteints de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/MPN) est suffisamment élevée pour justifier une enquête plus approfondie dans des essais plus définitifs.

Objectifs secondaires :

• Elargir l’analyse de sécurité de chaque combinaison de traitement chez les patients atteints de SMD/MPN.
• Evaluer la réponse morphologique de la moelle osseuse chez les patients atteints de SMD/MPN traités dans chaque bras de l’étude.
• Evaluer l’effet de chaque combinaison de traitement sur la survie des patients.
• Tester l'applicabilité des critères de réponse proposés du groupe de travail interdisciplinaire MDS/MPN dans plusieurs volets de cette étude.
• Etudier les biomarqueurs génétiques de réponse dans le SMD/MPN.
• Caractériser les réponses moléculaires aux traitements individuels.
• Evaluer les effets synergétiques de l’hypométhylation par ASTX727 et du blocage de la voie spécifique par les composés étudiés.
• Etudier l'utilisation de la quantification automatisée du volume de la rate à partir d'examens CT comme mesure du bénéfice clinique.
• Tester et/ou valider les algorithmes de diagnostic et les indices pronostiques pour les patients atteints de SMD/MPN.
• Etudier la corrélation entre les résultats rapportés par les patients et la gravité de la maladie et/ou la réponse au traitement.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic morphologiquement confirmé de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/MPN), à l'exclusion de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), conformément aux critères de diagnostic de l'OMS (2016).
• Les patients naïfs de traitement peuvent s'inscrire dans n'importe quel groupe AM-001 ouvert à l'inclusion en phase 1 ou en phase 2.
• Après une période de sevrage appropriée, les patients qui ont échoué un traitement antérieur avec un ou plusieurs schémas thérapeutiques contenant un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase (DNMTi) peuvent s'inscrire dans n'importe quel groupe de la phase 1b ou dans n'importe quel groupe ayant satisfait aux critères de la première étape de Simon et qui sont ouverts à l'inscription dans la deuxième étape de Simon de la phase 2.
• Doit être prêt à subir une biopsie de moelle osseuse avec aspiration pendant le dépistage et une aspiration de moelle osseuse avec prélèvement de tissus pour l'évaluation de la maladie et des études corrélatives périodiquement tout au long de l'essai.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Pour les patients déjà traités, récupération à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs, à l'exclusion de l'alopécie.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3,0 x LSN.
• Fonction rénale : créatinine < 1,5 x LNS et clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73m².
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Les patients doivent être exclus de tout groupe de traitement comprenant un nouvel agent ciblé auquel ils ont déjà été exposés.
• Réception préalable de tout médicament d'étude expérimental, y compris le traitement dans tout groupe AM-001 antérieur, dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant de recevoir la première dose du médicament d'étude dans un groupe AM-001, sauf si approuvé par le surveillant médical.
• Réception préalable de tout traitement antinéoplasique systémique, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par DNMTi, une induction standard ou une chimiothérapie cytotoxique (à l'exclusion de l'hydroxyurée), ou un agent ciblé approuvé dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude dans un bras de l'AM-001.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Transformation en leucémie myéloïde aiguë.
• Receveurs de greffes d’organes, y compris greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée.
• Antécédents d'électrocardiogramme (ECG) anormal ou présence d'un ECG de dépistage anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif et contre-indiqué pour une étude clinique.
• Contre-indications connues à l’utilisation d’ASTX727.
• Tout signe de saignement actif et cliniquement significatif.
• Autre tumeur maligne active.
• Réception d'une radiothérapie à champ large ≤ 28 jours ou d'une radiothérapie à champ limité à des fins palliatives ≤ 14 jours avant le début des médicaments à l'étude ; ou ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Patients nécessitant la poursuite d’un traitement concomitant interdit pour lequel aucun traitement alternatif ou substitut autorisé n’est disponible.
• Infection active non contrôlée.
• Intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Tout problème médical ou psychiatrique grave ou instable concomitant qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé ou à se conformer au protocole.
• Toute condition psychologique, familiale, géographique ou sociologique qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la capacité du patient à se conformer au protocole.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Dose recommandée pour la phase 2 et toxicité limitant la dose. Phase 2 : Réponse globale.