Étude ADP-0033-001 : étude de phase 1 en ouvert, évaluant la sécurité et l'’activité antitumorale de cellules T autologues exprimant des récepteurs de cellules T améliorés spécifiques pour l’alpha-foetoprotéin(AFPc332T) chez des patients HLA-A2 positifs présentant un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé

Résumé

<p>Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. Le carcinome hépatocellulaire représente environ 80% de l’ensemble des tumeurs primitives ou secondaires du foie.</p> <p>Dans cette étude, les cellules T du patient, qui sont un type naturel de cellule immunitaire dans le sang, seront prélevées et envoyées à un laboratoire pour qu'elles soient modifiées. Les cellules T modifiées utilisées dans cette étude seront les propres cellules T du patient qui ont été génétiquement modifiées dans le but d'attaquer et de détruire les cellules cancéreuses.</p> <p>Les cellules T seront réinjectées au patient par une perfusion intraveineuse après 3 jours de chimiothérapie. L'étude évaluera trois niveaux de dose cellulaire différents afin de déterminer la dose cellulaire cible.</p> <p>L'objectif de cette étude est de tester la sécurité et la tolérance des cellules T génétiquement modifiées qui ciblent l'alpha-foetoprotéine (AFP) et de découvrir les effets éventuels sur les cellules cancéreuses.</p> <p>Les patients seront hospitalisés pendant au moins une semaine après avoir reçu leurs cellules T en retour et seront ensuite vus fréquemment par le médecin de l'étude pendant les 6 mois suivants. Ensuite, les patients seront vus tous les 3 mois.</p> <p>Si les patients présentent une progression de la maladie ou se retirent de l'étude, ils seront alors soumis à un suivi à long terme pour le contrôle de la sécurité. Les patients seront alors vus tous les 6 mois par leur médecin d'étude pendant les 5 premières années suivant la perfusion de lymphocytes T et tous les ans pendant les 10 années suivantes.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 75 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4176
• EudraCT/ID-RCB : 2017-000778-12
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03132792

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique de phase I en ouvert évaluant la sécurité et l’activité antitumorale de cellules T autologues exprimant des récepteurs de cellules T améliorés spécifiques pour l’alpha-foetoprotéine (AFPc332T) chez des patients HLA-A2 positifs présentant un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé.

Résumé à destination des professionnels : <p>Il s’agit d’une étude de phase 1, simple bras et multicentrique.</p> <p>Les patients se soumettent à une leucaphérèse afin d’obtenir des cellules qui servent à la production de cellules T autologues porteuses des récepteurs spécifiques de l’alpha-foetoprotéine (AFPc332T). Les patients ayant des cellules AFPc332T disponibles, sont traités par chimiothérapie avec du cyclophosphamide et de la fludarabine suivie, le Jour 1 d’une perfusion de cellules transduites.</p> <p>Les patients sont suivis pendant les 6 mois suivants la première transduction et ensuite tous les 3 mois.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et la tolérance de l’AFPc332T.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la persistance, le phénotype et la fonctionnalité de l’AFPc332T.
• Évaluer l’AFP sérique en tant que biomarqueur de substitution pour l’expression de l’AFP tumorale ainsi que l’activité antitumorale.
• Comprendre les mécanismes de résistance à l’AFPc332T.
• Évaluer le rôle des cytokines sériques dans les évènements indésirables.
• Évaluer les biomarqueurs candidats des biopsies liquides en tant que biomarqueurs de substitution par rapport aux biopsies tumorales.
• Evaluer le taux de réponse globale.
• Evaluer la durée de la réponse, la durée de la maladie stable, la survie sans progression et la survie globale.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
• Carcinome hépatocellulaire histologiquement confirmé, sans possibilité de greffe ou de résection. Les patients peuvent être soumis à un traitement locorégional après l’inclusion mais aucun traitement locorégional supplémentaire ne peut être réalisé au moment de la lymphodéplétion.
• Carcinome mesurable (selon RECIST).
• Allèles HLA-A*02:01 ou HLA-A*02:642 positifs.
• Tissu de biopsie permettant l’évaluation de l’expression de l’AFP d’un échantillon déjà existant ou prélevé d’une nouvelle biopsie. Une biopsie non cancéreuse est aussi requise. Pour des patients ayant un AFP sérique ≥ 400 ng/mL, un échantillon de tissu tumoral prélevé par biopsie est nécessaire à des fins de recherches corrélatives.
• Espérance de vie > 4 mois.
• Fonction hématologique : Polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L (sans G-CSF) ; Plaquettes ≥ 65x10^9/L (sans transfusion dans les 7 jours) ; Hémoglobine > 80 g/L (sans transfusion dans les 7 jours).
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,7 et TTP < 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale < 2,5 mg/dL ; albumine ≥ 28 g/L et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50% (par ECHO ou MUGA) et QTc ≤ 450 msec chez l’homme et ≤ 470 msec chez la femme.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault). Les patients âgés ≥ 65 ans présentant une clairance de la créatinine calculée < 80 mL/min doivent se soumettre à une mesure de la fonction rénale, soit par prélèvement de la créatinine dans l’urine dans les 24 heures, soit par une mesure de la filtration glomérulaire de l’EDTA en médecine nucléaire.
• Score de Child-Pugh ≤ 6.
• Indice de performance <1 (OMS).
• Test de grossesse sérique négatif et contraception efficace pour les patients en âge de procréer, pendant au moins 12 mois après la première dose de chimiothérapie pour les patientes de sexe féminin et pendant au moins 4 mois pour les patients de sexe masculin.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Allèles HLA-A*02 autre que HLA-A*02:01 ou HLA-A*02:642 (sauf les allèles nuls ou HLA-A*02:03), ou l’un des allèles suivants : HLA-C*04:04 ou HLA-B*51:03.
• Métastases cérébrales.
• Malignité active autre que le CHC dans les 3 dernières années.
• Encéphalopathie hépatique.
• Hépatite virale cliniquement active.
• Antécédents de maladie à médiation immunitaire ou de maladie auto-immune sévère, chronique ou récurrente et nécessitant des stéroïdes ou d’autres traitements immunosuppresseurs.
• Electrocardiogramme montrant une anomalie cliniquement significative.
• Infection bactérienne ou opportuniste dans les 3 derniers mois précédent le traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, ajoutant un risque non négligeable à la participation à l’étude (par exemple, trouble cardiaque cliniquement significatif, arythmie non contrôlée syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois, maladie pulmonaire dépendante d’oxygène, situations sociales/de troubles psychiatriques cliniquement significatives pouvant rendre difficile l’observance des exigences de l’études).
• Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie et traitement biologique dans les 3 semaines précédant la leucaphérèse et la première dose de chimiothérapie.
• Corticostéroïdes ou immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse et la première dose de chimiothérapie.
• Radiothérapie palliative dans les 4 dernières semaines précédant la première dose de chimiothérapie.
• Sorafénib/Régorafénib/Lenvantinib au cours de la dernière semaine précédant la leucaphérèse et la première dose de chimiothérapie.
• Traitement expérimental ou essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose de chimiothérapie.
• Vaccin expérimental dans les 2 derniers mois en l’absence de réponse tumorale.
• Toute thérapie génique antérieure utilisant un vecteur intégré.
• Antécédent de greffe hépatique.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement.
• Toxicité persistante à la suite d’un traitement anti-cancéreux antérieur à un grade ≥ 2. Les patients ayant des toxicités de grade 2, considérées comme stables ou irréversibles, peuvent être inclus au cas par cas, avec consultation et accord préalables du médecin de l’étude chez le promoteur.
• Contre-indications connues au cyclophosphamide, fludarabine, mesna, G-CSF ou à d’autres agents associés au traitement de l’étude.
• Alcoolisme ou usage abusif de drogues illicites.
• Sérologie VIH, VHB ou HTLV 1 ou 2 positifs.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Evènements indésirables.