Étude AG-221-AML-005 : étude randomisée de phase 1b/2 visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’AG-120 en association à l’azacitidine et l’AG-221 en association à l’azacitidine chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë de nouveau diagnostic mutée pour l’IDH1 ou l’IDH2 et pour lesquels n’est pas indiquée une chimiothérapie intensive d’induction.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie myéloïde aiguë mutée pour l’IDH1 ou l’IDH2.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Celgene

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 03/06/2016
Fin d'inclusion prévue le : 15/12/2018
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 127
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë résulte des mutations acquises dans l’ADN de cellule de la moelle osseuse en développement. Cette cellule devient leucémique et se multiplie de façon incontrôlable, donnant naissance à des cellules que ne fonctionnent pas normalement. La leucémie myéloïde aiguë peut survenir à tout âge mais elle est plus susceptible de se développer chez les adultes de plus de 60 ans ; c’est le type de leucémie aiguë le plus courant chez les adultes. Les mutations des gènes IDH1 et IDH2 sont les plus fréquentes des mutations dans les leucémies myéloïdes aiguës, affectant environ 7% et 15% des patients respectivement. L’AG-120 et l’AG-221 sont des inhibiteurs de l’IDH1 et l’IDH2 respectivement qui présentent une activité antitumorale spécifique potentielle, car ils induisent la différentiation cellulaire et inhibent la prolifération des cellules tumorales mutés pour l’IDH1 ou l’IDH2. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’AG-120 en association à l’azacitidine et l’AG-221 en association à l’azacitidine chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë de nouveau diagnostic mutée pour l’IDH1 ou l’IDH2 et pour lesquels n’est pas indiquée une chimiothérapie intensive d’induction. Les patients ayant de gene de l’IDH1 muté seront répartis de façon aléatoire en deux groupes. Les patients du premier groupe recevront l’AG-120 une fois par jour, tous les jours associé à l’azacitidine pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. Les patients du deuxième groupe recevront de l’azacitidine pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. Les patients ayant l’IDH2 muté seront répartis de façon aléatoire en deux groupes. Les patients du premier groupe recevront de l’AG-221 une fois par jour, tous les jours associé à l’azacitidine pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. Les patients du deuxième groupe recevront de l’azacitidine en SC pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. Les patients seront suivis pendant 4 ans.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3154
  • EudraCT/ID-RCB : 2015-003951-23
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02677922, http://www.e-cancer.fr/Media/Files/BTI/Liste-essais-cliniques-CLIP2-screening-moleculaire

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1b/2 open-label, randomized study of 2 combinations of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant targeted therapies plus azacitidine: oral AG-120 plus subcutaneous azacitidine and oral AG-221 plus SC azacitidine in subjects with newly diagnosed acute myeloid leukemia harboring an IDH1 or an IDH2 mutation, respectively, who are not candidates to receive intensive induction chemotherapy.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Cette étude se déroule en 2 phase : la phase 1b et la phase 2. Les patients ayant l’IDH1 muté sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent de l’AG-120 PO une fois par jour, tous les jours en association avec l’azacitidine en SC la première semaine de chaque cure de 28 jours. C’est la phase 1b de l’étude. - Bras B : les patients reçoivent de l’azacitidine en SC la première semaine de chaque cure de 28 jours. Ce bras de traitement fait partie de la phase 2 de l’étude. Les patients ayant l’IDH2 muté sont randomisés en deux bras dans la phase 2 de l’étude. - Bras A : les patients reçoivent de l’AG-221 PO une fois par jour, tous les jours en association avec l’azacitidine en SC pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. - Bras B : les patients reçoivent de l’azacitidine en SC pendant la première semaine de chaque cure de 28 jours. Les patients sont suivis pendant 4 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer les toxicités limitant la dose (phase 1b). Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables (phase 1b). Déterminer la concentration maximale plasmatique. Déterminer le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique. Déterminer l’aire sous la courbe. Évaluer le taux de réponse globale (phase 2).

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale (phase 1b).
  • Évaluer la survie sans événements.
  • Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables (phase 2).
  • Évaluer le taux de rémission complète.
  • Évaluer le taux d’amélioration hématologique.
  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer la survie globale.
  • Évaluer la survie à un an.
  • Déterminer la concentration maximale plasmatique (phase 2).
  • Déterminer le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique (phase 2).
  • Déterminer l’aire sous la courbe (phase 2).
  • Évaluer la qualité de vie par des questionnaires QLQ-C30 et EQ-5D-5L.
  • Évaluer le taux de réponse globale (phase 1b).
  • Évaluer le délai jusqu’à la réponse.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Leucémie myéloïde aiguë de nouveau diagnostic, primaire (ex. de novo) ou secondaire (progression d’un syndrome myélodysplasique ou un néoplasme myéloprolifératif ou liée à un traitement) selon la classification OMS avec ≥ 20% de blastes leucémiques dans la moelle osseuse.
  • Mutations des gènes IDH1 ou IDH2 (R132, R140 ou R172).
  • Accord pour avoir des aspirations ou des biopsies sériées de la moelle osseuse.
  • Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hépatique : bilirubine < 1,5 x LNS (des niveaux plus élevés peuvent être acceptés en cas d’érythropoïèse inefficace, < 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert ou atteinte hépatique de la leucémie), transaminases ≤ 3 x LNS (sauf atteinte hépatique de la leucémie).
  • Fonction rénale : créatinine sérique < 2 LNS, clairance de la créatinine > 30 mL/min (formule MDRD).
  • Volonté et capacité de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Test de grossesse sérique négatif à la sélection et 72h avant le début du traitement de l’étude.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Leucémie promyélocytaire aiguë basée sur la morphologie, l’immunophénotypage, des essais moléculaires ou le caryotype.
  • Leucémie myéloïde aiguë secondaire à une leucémie myéloïde chronique.
  • Atteinte leucémique du système nerveux central.
  • Menace de la vie immédiate, complications sévères de la leucémie telles qu’une hémorragie, une pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
  • Dysphagie, syndrome de l’intestin court, gastroparésie ou autres conditions qui limitent l’ingestion ou l’absorption gastrointestinale des médicaments administrés par voie orale.
  • Hypertension non contrôlée.
  • Infection fongique, bactérienne ou virale active systémique non contrôlée.
  • Antécédent d’une autre tumeur maligne autre qu’un syndrome myélodysplasique, un néoplasme myéloprolifératif ou une leucémie myéloïde aiguë, à moins que le patient soit en rémission pendant plus d’un an avant le début du traitement de l’étude. Il est autorisé un antécédent d’un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau, un carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein ou un cancer de la prostate découvert fortuitement (T1a ou T1b).
  • Maladie cardiovasculaire active dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude, y compris une insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3, un syndrome coronarien aigu et ou une hémiplégie ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40% à l’ECG ou au scanner MUGA dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Intervalle QT corrigé ≥ 450 ms ou autres facteurs qui peuvent augmenter le risque de prolongation de l’intervalle QT ou des événements arythmiques (ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédent de syndrome de l’intervalle QT long) à la sélection.
  • Traitement concomitant avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT qui ne peuvent pas être changés dans les 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement antérieur ciblant une mutation de l’IDH1 ou l’IDH2.
  • Traitement anticancéreux systémique, greffe de cellules souches hématopoïétiques ou radiothérapie antérieure pour une leucémie myéloïde aiguë. L’hydroxyurée est autorisée avant l’inclusion pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez des patients ayant une leucocytose (l’hydroxyurée ne doit pas être administrée dans les 72h avant ou après l’administration de l’azacitidine).
  • Traitement antérieur avec plus d’une cure d’azacitidine ou traitement antérieur avec de la décitabine pour des syndromes myélodysplasiques.
  • Traitement concomitant avec des substrats sensibles au CYP qui ont un marge thérapeutique étroit au moins qu’il soit changé au moins 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, tels que la phénytoïne (CYP2C9), la S-méphénytoïne (CYP2C19), la thioridazine (CYP2D6), la théophylline et la tizanidine (CYP1A2).
  • Traitement concomitant avec de la rosuvastatine dans les 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude.
  • Hypersensibilité connue ou suspectée aux composants du traitement de l’étude.
  • Toute condition, y compris la présence d’anomalies de laboratoire, qui compromait la sécurité du patient s’il participe à l’étude.
  • Toute condition qui peut compromettre l’interprétation des résultats de l’étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose, événements indésirables, paramètres pharmacocinétiques et taux de réponse globale.

Carte des établissements

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