Etude AGILE : étude de phase 3, randomisée, comparant l’efficacité et la sécurité d’un traitement associant l’ivosidénib (AG-120) à de l’azacitidine versus un traitement associant un placebo à de l’azacitidine chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë non traitée et porteurs d’une mutation IDH1.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie myéloïde aiguë avec mutation IDH1.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Agios Pharmaceuticals

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 18/04/2018
Nombre d'inclusions prévues en France : -
Nombre d'inclusions prévues tous pays : 200
Nombre effectif en France : - au -
Nombre effectif tous pays : - au -
Clôture prévue le : -

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë, aussi appelée leucémie aigüe myéloblastique, est un cancer de type hémopathie maligne affectant les cellules de la moelle osseuse et du sang. L’origine de ces cellules tumorales est une mutation dans les cellules de la moelle osseuse qui affecte les différentes cellules du sang. La mutation de la protéine IDH1 est une des mutations pouvant être en cause dans la leucémie myéloïde aiguë. L’azacitidine est un des traitements de référence de la leucémie myéloïde aiguë. L’azacitidine active les gènes qui stoppent la croissance et la division des cellules cancéreuses. Cela réduit le nombre de cellules sanguines anormales et aide à contrôler la croissance des cellules tumorales. L’ivosidenib (AG-120) est un nouveau principe actif capable d’inhiber la mutation IDH1. Cela peut entraîner à la fois une induction de la différenciation cellulaire et une inhibition de la prolifération cellulaire dans les cellules tumorales exprimant l'IDH1. L’objectif de l’étude est de comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ivosidénib, associé soit à de l’azacitidine, soit à un placebo, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë non traitée et porteurs d’une mutation IDH1. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront de l’azacitidine pendant 1 semaine, associé à de l’ivosidénib une fois par jour. Ce traitement sera répété toutes les 4 semaines en absence de rechute ou d’intolérance. Les patients du 2ème groupe reçoivent l’azacitidine pendant 1 semaine, associé à un placebo une fois par jour. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines en absence de rechute ou d’intolérance. Les patients auront des visites de suivi au semaines 9, 17, 25, 33, 41 et 53, puis toutes les 24 semaines jusqu’à ce qu’ils présentent un des évènements suivants : échec du traitement, récidive, décès, retrait de l’étude, commencement d’un autre traitement anticancer, ou jusqu’à l’obtention de 173 évènements SSE.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4297
  • EudraCT/ID-RCB : 2016-004907-30
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03173248

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, de l’AG-120 en association avec l’azacitidine chez des sujets âgés de plus de 18 ans présentant une leucémie myéloïde aiguë non traitée auparavant et porteurs d’une mutation IDH1.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A :: Les patients reçoivent l’azacitidine SC ou IV, de J1 à J7, associé à l’ivosidénib PO une fois par jour. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. - Bras B : Les patients reçoivent l’azacitidine SC ou IV, de J1 à J7, associé à un placebo PO une fois par jour. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients sont suivis à J1 des semaines 9, 17, 25, 33, 41 et 53, puis toutes les 24 semaines jusqu’à ce qu’ils présentent un des évènements suivants : échec du traitement, récidive, décès, retrait de l’étude, commencement d’un autre traitement anticancer, ou jusqu’à l’obtention de 173 évènements SSE.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans événement (SSE).

Objectifs secondaires :

  • Comparer le taux de rémission complète (RC).
  • Comparer la survie globale (SG).
  • Comparer la RC + rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh).
  • Comparer le taux de réponse objective (TRO).

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Leucémie myéloïde aiguë non précédemment traitée, définie conformément aux critères de l’Organisation mondiale de la santé, avec ≥ 20 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse
  • Présenter une mutation IDH1 consistant en une substitution par R132C, R132G, R132H, R132L ou R132S, comme déterminé par essai du laboratoire central (en utilisant un essai de réaction en chaîne de polymérase [PCR] expérimental, Abbott RealTime IDH1) dans leur échantillon d’aspirat de moelle osseuse (ou sang périphérique si l’aspirat de moelle osseuse n’est pas disponible, avec l’approbation du Moniteur médical)
  • Satisfaire au moins 1 des critères d’inéligibilité pour une chimiothérapie d’induction (CI) intensive : âge ≥ 75 ans ; indice de performance = 2 (OMS) ; cardiopathie sévère (par ex. insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, FEVG ≤ 50 %, ou angor stable chronique) ; maladie pulmonaire sévère (par ex. capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone ≤ 65 % ou volume expiratoire maximum par seconde ≤ 65%) ; clairance de la créatine < 45 ml/minute ; bilirubine > 1,5 x LSN ; toute autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec la CI intensive doit être examinée et approuvée par le moniteur médical avant le recrutement dans l'étude.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2,0 × LNS ou une clairance de créatinine > 30 ml/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la méthode de Fredericia (QTcF) ≥ 470 ms ou correction de tout autre facteur augmentant le risque de prolongation de l’intervalle QT ou d’événements arythmiques. Les patients avec un intervalle QTcF prolongé dans le contexte d’un bloc de branche peuvent participer à l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Contraceptions efficaces pour les patientes en âge de procréer ainsi que pour les patients masculins fertiles ayant une partenaire en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 90 jours après la fin du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie SNC connue.
  • Complications immédiates, sévères, mettant la vie du patient en danger, telles qu’un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou sepsis, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
  • Infection fongique, bactérienne ou virale systémique, incontrôlée, active sans amélioration malgré un traitement antibiotique, antiviral et/ou un autre traitement approprié.
  • Maladie cardiaque évolutive active dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, comprenant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), un infarctus du myocarde, un angor instable et/ou un accident vasculaire cérébral.
  • Antécédents médicaux connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
  • Antécédent d’affection maligne autre que SMD ou un trouble myéloprolifératif, sauf si le patient a été exempt de maladie pendant ≥ 1 an avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant les antécédents/affections concomitantes suivantes ou un cancer indolent similaire sont autorisés à participer à l’étude : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ; carcinome in situ du col de l’utérus ; carcinome in situ du sein ; observation histologique occasionnelle de cancer de la prostate.
  • Hypertension artérielle incontrôlée.
  • Chimiothérapie d’induction intensive pour la LMA.
  • Traitement antérieur quelconque pour la LMA à l’exception des traitements nononcolytiques visant à stabiliser la maladie, comme l’hydroxyurée ou la leucophérèse.
  • Traitement antérieur par agent d’hypométhylation pour un syndrome myélodysplasique (SMD).
  • Traitement pour un trouble hématologiques antérieur, y compris des agents expérimentaux, si une période d’au moins 5 demi-vies de l’agent expérimental ne s’est pas écoulée depuis la dernière administration de cet agent.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur d’IDH1.
  • Traitement par des inducteurs puissants connus de cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des médicaments de substrat de CYP3A4 sensibles ayant un intervalle thérapeutique étroit, à moins qu’ils puissent être transférés vers d’autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies avant administration.
  • Traitements connus pour allonger l’intervalle QT, à moins qu’ils ne puissent être transférés vers d’autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies avant l’administration ou à moins que ces médicaments ne puissent faire l’objet d’une surveillance appropriée au cours de l’étude. (Si aucun médicament équivalent n’est disponible, l’intervalle QT corrigé [QTc] de la fréquence cardiaque sera étroitement surveillé).
  • Hypersensibilité connue à l’un des composants d’AG-120, du placebo correspondant ou de l’azacitidine
  • Toute condition psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans évènements.

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