Etude ALKALINE: étude de phase 2, évaluant l’efficacité du lorlatinib en fonction de la présence de mutations de résistance de l’ALK dans le sang, chez des patients ayant un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ALK-positif ayant progressé après traitement par un inhibiteur de ALK de 2ème génération.

Résumé

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est un type de cancer du poumon, qui se différencie du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) par la manière dont les cellules tumorales apparaissent au microscope. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon. Il y a plusieurs possibilités de traitement, selon le type et le stade du cancer : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées, et l’immunothérapie, parmi lesquelles le durvalumab est actuellement indiqué en monothérapie dans le traitement de certains CPNPC. La kinase du lymphome anaplasique (ALK) est une protéine qui participe à la croissance et à la division des cellules. Elle est contrôlée par le gène ALK. Un très petit nombre de cancers du poumon non à petites cellules présentent un changement (remaniement) dans le gène ALK qui provoque le développement et la propagation des cellules cancéreuses. On observe le plus souvent le remaniement du gène ALK chez les non-fumeurs et les fumeurs légers qui sont atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de type adénocarcinome. <p class="ql-align-justify">Le lortatinib est une molécule qui bloque les récepteurs ALK et ROS1 présents à la surface des cellules cancéreuses. Ils sont notamment responsables de la croissance et de la survie de la tumeur.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">L’objectif de cette étude est d’évaluer l’éfficacité et la sécurité d’emploi du lorlatinib chez des patients ayant un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ALK-positif ayant progressé après traitement par un inhibiteur de ALK de 2ème génération.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Les patients seront répartis en 3 groupes selon les caractéristiques de mutation de ALK.<p class="ql-align-justify">- Le groupe A : patient ayant plus d’une mutation de ALK.<p class="ql-align-justify">- Le groupe B : patients n’ayant pas de mutation de ALK mais une autre mutation.<p class="ql-align-justify">- Le groupe C : patients n’ayant aucune mutation.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Tous les patients recevront du lorlatinib 1 fois par jour en l’absence de progression, d’intolérance au traitement ou de critère de retrait. En cas de progression et selon l’avis de l’investigateur, le patient pourra continuer le traitement par lorlatinib. <p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Des prélevèments de sang seront prelévés toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 40 puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie.<p class="ql-align-justify">Les patients dont la maladie aura progressé pourront effectuer un prélèvement de sang et de tissu.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4366
• EudraCT/ID-RCB : 2020-003862-41
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04127110

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Activité du lorlatinib selon la présence de mutations de résistance de l’ALK dans le sang de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif prétraités par un inhibiteur de l’ALK de 2e génération.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique.<p><br></p>Les patients sont répartis en 3 cohortes : Une biopsie liquide est prélevée au début de l’étude pour déterminer la cohorte affectée. <p><br></p>- Cohorte A (référence) : patients ayant ≥ 1 mutation de l’ALK (estimation, 50 %).<p><br></p>- Cohorte B : patients sans mutation de l’ALK, mais présentant une mutation autre que sur l’ALK (25 %).<p><br></p>&nbsp;- Cohorte C : patients négatifs pour l’ADNtc ou ne présentant aucune altération (25 %).<p><br></p>Les patients reçoivent du lorlatinib PO 1 fois par jour, en l’abscence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ou la présence d’un critère de retrait.<p><br></p>Les patients en progression peuvent poursuivre le traitement par lorlatinib selon les critères suivants : bénéfice clinique évalué par l’investigateur, tolérance du médicament à l’étude, indice de performance stable, absence de progression rapide de la maladie, absence de progression de la tumeur sur des sites anatomiques critiques (p. ex., compression médullaire) exigeant une autre intervention médicale urgente. <p><br></p>Des biopsies liquides sont prélevées toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 40 et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie et à la progression de la maladie pendant le traitement à l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de survie sans progression à 12 mois sous lorlatinib.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’activité, mesurée par le taux de réponse globale, le taux de réponse dans le système nerveux central, la durée de la réponse, la survie sans progression, la survie globale.
• Évaluer la toxicité du lorlatinib.
• Evaluer les résultats rapportés par le patient dans le questionnaire international sur la qualité de vie liée à la santé, en termes de fonctionnement et d’impact du lorlatinib sur les symptômes liés à la maladie/au traitement du cancer du poumon.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique de CPNPC avec réarrangement du gène ALK évalué par le test FISH (Abbott Molecular Inc) ou test d’immunohistochimie (IHC) (Ventana Inc) approuvé par la FDA.
• Stade III (non éligible à un traitement local) ou stade IV (selon la classification TNM de l’UICC, v8.0).
• Métastases cérébrales ou leptoméningées traitées et/ou non traitées seront autorisées si elles sont asymptomatiques et/ou contrôlées (dose stable de stéroïdes 7 jours avant le début du traitement par lorlatinib).
• Traitement antérieur par au moins un inhibiteur de l’ALK de 2ème génération. L’ITK ALK de 2ème génération (céritinib, alectinib,brigatinib) doit être le traitement le plus récent.
• Progression de la maladie pendant le traitement par inhibiteur de l’ALK de 2ème génération avant l’administration du lorlatinib.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1 par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax/de l’abdomen/du bassin et par IRM cérébrale, effectuées dans les 28 jours précédant l’inclusion dans l’étude. Remarque : au moins une lésion extracrânienne mesurable est exigée.
• Prélèvement d’un échantillon de sang pour l’affectation de la cohorte. Remarque : s’il n’est pas possible de prélever un échantillon de sang (refus du patient ou toute autre raison), le patient ne sera pas éligible pour cette étude.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes
• Fonction cardiaque : Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) FEVG > 50 % (évaluée par MUGA ou ECHO)
• Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif dans les 3 jours avant la première administration du lorlatinib.
• Méthode hautement efficace de contraception non hormonale pour les femmes en âge de procréer pendant la période de traitement de l’étude et pendant au moins 35 jours après la dernière dose de lorlatinib. Si une méthode de contraception hormonale est inévitable, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale.
• Les patientes qui allaitent doivent interrompre cette pratique avant la première dose du traitement à l’étude et jusqu’à 7 jours après la dernière dose de lorlatinib.
• Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif, et les patients de sexe masculin dont les partenaires sont enceintes doivent utiliser des préservatifs pendant la période de traitement de l’étude et pendant au moins 14 semaines après la dernière dose de lorlatinib.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Compression de la moelle épinière. Les patients ayant reçu un traitement adéquat (chirurgie ou radiothérapie) et bénéficiant d’un contrôle adéquat de la douleur avec une stabilisation et/ou un rétablissement des symptômes et de la fonction neurologique au cours des 3 semaines précédant l’entrée dans l’étude sont autorisés.
• Infection active exigeant un traitement.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV (autre qu’une exacerbation de BPCO), ou pneumopathie actuelle ou signes actuels de maladie pulmonaire interstitielle. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie radique ne sont pas exclus.
• Toute affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sérieuse ou non contrôlée, notamment idées ou comportement suicidaires récents (durant l’année écoulée) ou actifs, alcoolisme chronique, toxicomanie ou anomalies de laboratoire susceptibles d’accroître le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du produit expérimental, ou pouvant interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et qui, de l’avis de l’investigateur, rendrait le patient non éligible pour cette étude.
• Preuve de tumeur maligne hématologique active ou solide primitive (autre qu’un cancer cutané non mélanomateux entièrement réséqué, un carcinome in situ traité avec succès, par exemple un cancer du col de l’utérus in situ, un cancer papillaire de la thyroïde entièrement réséqué et traité avec succès ou un cancer de la prostate localisé et supposé guéri) au cours des 3 dernières années.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou survenue < 3 mois avant l’inclusion) : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classification de la NYHA classe ≥ II), bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf en présence d’un stimulateur cardiaque) ou tout blocAV avec intervalle PR > 220 ms.
• Présence actuelle de troubles du rythme cardiaque de grade ≥ 2 selon les critères CTCAE du NCI, fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade, bradycardie, définie par < 50 bpm (sauf si le patient est par ailleurs en bonne santé comme les coureurs de fond, etc.)
• Traitement anticancéreux systémique ou par un médicament expérimental terminé dans les 5 demi-vies précédant l’instauration du lorlatinib (en cas de risque cliniquement significatif de poussée tumorale selon l’évaluation de l’investigateur, une discussion avec l’EORTC est exigée avant l’inclusion).
• Traitement actuel par des médicaments ou des compléments à base de plantes connus pour être des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 (ou ne pouvant pas interrompre la prise de l’inducteur puissant du CYP3A4/5 pendant au moins 3 demi-vies plasmatiques avant l’instauration du traitement par lorlatinib).
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude. La cicatrisation complète des plaies après une chirurgie lourde doit avoir eu lieu 3 semaines avant la première dose du traitement à l’étude.
• Procédures chirurgicales mineures (y compris mise en place d’un port, extractions dentaires sans complications) sans cicatrisation complète des plaies au plus tard 1 semaine avant la première dose du traitement à l’étude.
• Toute toxicité non résolue due à un traitement systémique antérieur.
• Antécédents d’hypersensibilité aux excipients du lorlatinib.
• Troubles héréditaires d’intolérance au galactose, de déficience totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.
• Incapacité à déglutir et/ou à conserver des comprimés pris par voie orale ou altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie susceptible d’altérer considérablement l’absorption du lorlatinib (par ex., maladies ulcératives, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle avec diminution de l’absorption intestinale).
• Toute circonstance psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi ; ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le/la patient(e) avant l’inclusion dans l’essai.
• Patient indisposé et incapable de se conformer au protocole pendant la durée de l’étude, notamment prendre le traitement, passer les visites et les examens programmés, y compris pendant le suivi.
• Sérologie active connue VHB, VHC, VIH ou ou maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
• Femme enceinte.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de survie sans progression à 12 mois selon les critères RECIST v1.1.