Étude ALLELE : étude phase 3 évaluant le tabélécleucel, chez des patients atteints d'une maladie lymphoproliférative associée au virus d'Epstein-Barr, transplantés d'organes solides ou de cellules hématopoïétiques allogéniques, après échec du rituximab ou du rituximab et de la chimiothérapie.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Troubles lymphoprolifératifs

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie
  • Greffe
  • Thérapie Cellulaire (CAR-T...)

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Tout âge

Promoteur :

Atara Biotherapeutics

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 30/12/2022
Fin d'inclusion prévue le : 02/03/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 90
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 9
Tous pays: 86

Résumé

Il s'agit d'une étude de phase 3, non randomisée et multicentrique, ouverte et à un seul bras visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du tabelecleucel pour le traitement des syndromes lymphoprolifératif post-transplantion (PTLD) EBV+ dans le cadre (1) d'une greffe d’organe solide (SOT) après échec du rituximab ou du rituximab plus chimiothérapie, ou (2) d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT) après échec du rituximab. Les patients seront répartis en 2 cohortes en fonction de la transplantation et du traitement des PTLD avant l'inscription : 1- Cohorte SOT (n = 33) : patients atteints de PTLD EBV+ après SOT qui ont échoué au rituximab seul (SOT-R) et patient ayant eu une SOT et qui ont échoué à la fois au rituximab et à la chimiothérapie (SOT-R+C) pour le traitement des PTLD. Pour tous les patients ayant échoué au rituximab mais n'ayant pas reçu de chimiothérapie, la ou les raisons pour lesquelles la chimiothérapie n'a pas été administrée doivent être précisées. 2-Cohorte HCT (n = 33) : patients atteints de PTLD EBV+ après HCT qui n'ayant pas reçu de rituximab pour le traitement de la PTLD. Les patients des 2 cohortes recevront le tabélécleucel par cycles d’une durée de 5 semaines (35 jours). À la fin de chaque cycle, la réponse des patients au traitement sera évalué cliniquement et par radiographique par l’investigateur puis par un comité d’examen indépendant. Au cours de chaque cycle, les patients recevront du tabélécleucel IV à J1, J8 et J15, suivi d’une observation jusqu’au J35. Le traitement se poursuivra jusqu’à une réponse maximale, une toxicité inacceptable, le début d’un traitement hors protocole ou l’échec du tabélécleucel avec jusqu’à 2 restrictions HLA différentes (SOT) ou jusqu’à 4 restrictions HLA différentes (HCT). La réponse maximale est atteinte lorsque le patient a reçu 3 évaluations « réponse partielle (PR) consécutives ou 2 évaluations « réponse complète » (CR) consécutives selon la classification de Lugano avec modification LYRIC. Dans les cas où le PTLD du patient progresse rapidement au cours du 1er cycle, que le patient a eu une progression radiographique ou clinique de la maladie à tout moment après la 3ème dose de tabelecleucel (cycle 1 jour 15) et que le moniteur médical a été consulté et approuvé, le changement de restriction (c'est-à-dire le traitement par tabelecleucel avec une restriction HLA différente) peut être initié avant la fin des 35 jours du cycle 1 ; la première dose de tabelecleucel après le changement de restriction constituera le cycle 2 jour 1. Une fois le traitement terminé ou interrompu, les patients seront évalués pour la réponse à la maladie tous les 3 mois, jusqu'à 24 mois à partir du jour 1 du cycle 1, et tous les 6 mois par la suite jusqu'à 5 ans à partir du jour 1 du cycle 1 pour le statut de survie.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Tout âge

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005264
  • EudraCT/ID-RCB : 2022-001773-31
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05648968

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Tabelecleucel for Solid Organ or Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Subjects with Epstein-Barr Virus-Associated Post-Transplant Lymphoproliferative Disease after Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy (ALLELE Study)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, non randomisée et multicentrique, ouverte et à un seul bras visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du tabelecleucel pour le traitement des syndromes lymphoprolifératif post-transplantion (PTLD) EBV+ dans le cadre (1) d'une greffe d’organe solide (SOT) après échec du rituximab ou du rituximab plus chimiothérapie, ou (2) d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT) après échec du rituximab. Les patients seront répartis en 2 cohortes en fonction de la transplantation et du traitement des PTLD avant l'inscription : 1- Cohorte SOT (n = 33) : patients atteints de PTLD EBV+ après SOT qui ont échoué au rituximab seul (SOT-R) et patient ayant eu une SOT et qui ont échoué à la fois au rituximab et à la chimiothérapie (SOT-R+C) pour le traitement des PTLD. Pour tous les patients ayant échoué au rituximab mais n'ayant pas reçu de chimiothérapie, la ou les raisons pour lesquelles la chimiothérapie n'a pas été administrée doivent être précisées. 2-Cohorte HCT (n = 33) : patients atteints de PTLD EBV+ après HCT qui n'ayant pas reçu de rituximab pour le traitement de la PTLD. Les patients des 2 cohortes recevront le tabélécleucel par cycles d’une durée de 5 semaines (35 jours). À la fin de chaque cycle, la réponse des patients au traitement sera évalué cliniquement et par radiographique par l’investigateur puis par un comité d’examen indépendant. Au cours de chaque cycle, les patients recevront du tabélécleucel IV à J1, J8 et J15, suivi d’une observation jusqu’au J35. Le traitement se poursuivra jusqu’à une réponse maximale, une toxicité inacceptable, le début d’un traitement hors protocole ou l’échec du tabélécleucel avec jusqu’à 2 restrictions HLA différentes (SOT) ou jusqu’à 4 restrictions HLA différentes (HCT). La réponse maximale est atteinte lorsque le patient a reçu 3 évaluations « réponse partielle (PR) consécutives ou 2 évaluations « réponse complète » (CR) consécutives selon la classification de Lugano avec modification LYRIC. Dans les cas où le PTLD du patient progresse rapidement au cours du 1er cycle, que le patient a eu une progression radiographique ou clinique de la maladie à tout moment après la 3ème dose de tabelecleucel (cycle 1 jour 15) et que le moniteur médical a été consulté et approuvé, le changement de restriction (c'est-à-dire le traitement par tabelecleucel avec une restriction HLA différente) peut être initié avant la fin des 35 jours du cycle 1 ; la première dose de tabelecleucel après le changement de restriction constituera le cycle 2 jour 1. Une fois le traitement terminé ou interrompu, les patients seront évalués pour la réponse à la maladie tous les 3 mois, jusqu'à 24 mois à partir du jour 1 du cycle 1, et tous les 6 mois par la suite jusqu'à 5 ans à partir du jour 1 du cycle 1 pour le statut de survie.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer le bénéfice clinique du tabelecleucel (ATA129 ; lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus d'Epstein-Barr allogéniques [EBV-CTL]) tel que mesuré par le taux de réponse objective (ORR) chez les sujets atteints d'une maladie lymphoproliférative post-transplantation associée à l'EBV (EBV+ PTLD) dans les cohortes d'analyse suivantes.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la durée de réponse (DOR) dans les cohortes SOT et HCT séparément
  • Évaluer l'ORR et la DOR dans les cohortes SOT et HCT combinées
  • Évaluer l'ORR et la DOR chez les sujets ayant reçu un produit commercial ou un produit fabriqué à l'aide d'une PV comparable dans les cas suivants : SOT-R-Ci et SOT-R+C combinés, et séparément, HCT
  • Évaluer la DOR dans une population combinée (SOT-R-Ci, SOT-R+C et HCT) ayant reçu un produit commercial ou un produit fabriqué à l'aide d'une PV comparable
  • Évaluer les taux de réponse complète (CR) et de réponse partielle (PR)
  • Évaluer le délai de réponse et le délai de meilleure réponse
  • Évaluer la survie globale (OS)
  • Évaluer l'état du greffon (sujets SOT uniquement)
  • Caractériser le profil de sécurité du tabelecleucel dans cette population de sujets
  • Évaluer la survie sans progression (SSP) des PTLD
  • Évaluer le taux de réponse durable et le délai de progression
  • Évaluer l'efficacité (y compris les critères d'évaluation de la maladie et la survie globale) dans chacun des sous-groupes SOT
  • Caractériser l'expansion et la persistance des CTL EBV allogéniques et corréler la cinétique cellulaire avec le bénéfice clinique et la sécurité
  • Évaluer les facteurs liés au sujet, au tabelecleucel et à la maladie qui peuvent prédire le bénéfice clinique
  • Caractériser le profil des cytokines pour évaluer les marqueurs de la fonction médiée par les lymphocytes T

Critères d’inclusion :

  • Transplantation d'organe solide antérieure de rein, foie, cœur, poumon, pancréas, intestin grêle ou toute combinaison de ceux-ci (cohorte SOT) ; ou transplantation de cellules hématopoïétiques allogénique antérieure (cohorte HCT)
  • Un diagnostic de PTLD EBV+ évalué localement et prouvé par biopsie
  • La disponibilité d'un tabélécleucel partiellement compatible HLA et restreint approprié a été confirmée par le promoteur
  • Maladie systémique mesurable, avide de 18F-désoxyglucose (FDG) (score de Deauville ≥ 3) selon les critères de réponse de la classification de Luganoi par tomographie par émission de positons-tomodensitométrie diagnostique, sauf lorsque cela est contre-indiqué ou exigé par la pratique locale, auquel cas l'imagerie par résonance magnétique peut être utilisée. Pour les sujets atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) traitée, une tomodensitométrie diagnostique de la tête et/ou une imagerie par résonance magnétique du cerveau/de la moelle épinière, selon le cas clinique, seront nécessaires pour suivre la réponse de la maladie du SNC selon les critères de réponse de la classification de Lugano.
  • Échec du traitement par rituximab ou par une monothérapie biosimilaire interchangeable disponible dans le commerce (cohorte SOT-R ou HCT) ou par rituximab plus tout schéma de chimiothérapie administré de manière concomitante ou séquentielle (SOT-R+C) pour le traitement du PTLD. L'échec du traitement est défini en fonction de la réponse au rituximab comme suit : a. Progression radiographique de la maladie selon la classification de Lugano après une dose cumulative minimale de 1 125 mg/m2 de rituximab (généralement, 3 doses hebdomadaires de 375 mg/m2), ou b. Échec de l'obtention d'une CR ou d'une RP, définie par les critères radiographiques de Lugano, après une dose cumulative minimale de 1 500 mg/m2 de rituximab (généralement, 4 doses hebdomadaires de 375 mg/m2), ou c. Récidive/progression d'un PTLD après une réponse au rituximab (cohorte SOT-R ou HCT) ou au rituximab plus chimiothérapie (SOT-R+C), définie comme une preuve radiographique et/ou biopsique de récidive/progression compatible avec un PTLD ; si la maladie sous-jacente pour laquelle le sujet a subi une HCT allogénique (cohorte HCT) était un lymphome, une confirmation par biopsie d'un PTLD EBV+ récidivant est requise
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 pour les sujets âgés de ≥ 16 ans ; score de Lansky ≥ 20 pour les sujets < 16 ans
  • Pour la cohorte HCT uniquement : si une HCT allogénique a été réalisée comme traitement pour une tumeur maligne myéloïde ou lymphoïde aiguë, la maladie primaire sous-jacente pour laquelle le sujet a subi une greffe doit être en rémission morphologique
  • Fonction hématologique : Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/μL (cohorte SOT) ou ≥ 500/μL (cohorte HCT), avec ou sans support de cytokines, numération plaquettaire ≥ 50 000/μL, avec ou sans transfusion ou support de cytokines. Pour la cohorte HCT, une numération plaquettaire < 50 000/μL mais ≥ 20 000/μL, avec ou sans support transfusionnel, est autorisée si le sujet n'a pas eu de saignement de grade ≥ 2 au cours des 4 semaines précédentes (où le grade du saignement est déterminé selon les critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0)
  • Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et bilirubine totale chacune < 5 × la limite supérieure de la normale ; Cependant, les taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale ≤ 10 × la limite supérieure de la normale sont acceptables si l'investigateur considère que l'élévation est due à une atteinte hépatique par l'EBV et/ou le PTLD, à condition qu'il n'y ait aucune preuve connue de dysfonctionnement hépatique significatif (par exemple, un temps de prothrombine élevé dû à un dysfonctionnement hépatique, des signes/symptômes de dysfonctionnement hépatique tels que l'astérixis ou similaire).
  • Le patientsou son représentant est disposé et en mesure de fournir un consentement éclairé écrit

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