Etude ALLTogether1 : étude de phase 3, évaluant un protocole de traitement dans le cadre du Consortium ALLTogether pour les enfants et les jeunes adultes (0-45 ans) atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) nouvellement diagnostiquée.

Résumé

ALLTogether est une étude clinique européenne sur le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les nourrissons, les enfants et les jeunes adultes. Les objectifs sont d'améliorer la survie et la qualité de la survie. Chez les jeunes, la LAL a d'excellents résultats avec une survie globale d'environ 92% chez les enfants et 75% chez les jeunes adultes. Les nourrissons atteints de BCP-ALL et de KMT2A-rearrangements ont de moins bons résultats et sont traités selon des protocoles distincts, mais les nourrissons atteints de KMT2A-germline et de LAL à cellules T ont des résultats acceptables avec le traitement standard de la LAL. Cependant, les patients meurent toujours de la maladie - de rechute en raison d'un traitement insuffisant - et une grande partie des patients sont également surtraités : Tous les patients risquent un décès lié au traitement et certains souffrent d'effets secondaires à long terme ou d'un cancer secondaire. Pour montrer une amélioration avec un taux de survie aussi élevé, il faut des populations importantes. Des groupes d'étude de Suède, de Norvège, d'Islande, du Danemark, de Finlande, d'Estonie et de Lituanie (NOPHO), du Royaume-Uni (UKALL), des Pays-Bas (DCOG), d'Allemagne (COALL), de Belgique (BSPHO), du Portugal (SHOP), d'Irlande (PHOAI) et de France (SFCE) ont mis au point un protocole de traitement commun. L'étude est un essai clinique complexe avec des sous-protocoles (randomisation/intervention) liés à un protocole principal. Le protocole principal se compose d'éléments thérapeutiques bien établis et, dans sa conception, il est typique de la thérapie actuelle de la LAL. Dans la conception de l'étude, la thérapie du protocole principal est considérée comme la thérapie standard de soins (SOC) pour les nourrissons, les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL. La structure de l'étude est définie par un protocole principal auquel des sous-protocoles randomisés et interventionnels ainsi que des sous-études peuvent être ajoutés, exécutés et interrompus de manière modulaire. Les randomisations/interventions peuvent identifier une thérapie moins toxique, mais tout aussi efficace pour des sous-groupes de patients, ainsi qu'une thérapie innovante susceptible de réduire les rechutes et les décès dus à la LAL. Dans le protocole principal, une meilleure stratification des risques est susceptible d'augmenter la survie et de réduire la toxicité inutile, et l'introduction d'un suivi thérapeutique de l'activité de l'asparaginase rendra l'utilisation de l'asparaginase plus rationnelle et plus efficace, ce qui pourrait améliorer les résultats globaux. Les chercheurs supposent que les patients stratifiés dans le groupe à risque standard sont surtraités. Par conséquent, il sera testé si le traitement peut être réduit en toute sécurité. Dans la randomisation R1, les patients seront randomisés pour recevoir la phase d'intensification retardée (DI) du traitement avec ou sans l'anthracycline Doxorubicine. Une hypothèse similaire de surtraitement sera également testée chez les patients stratifiés dans le groupe à risque intermédiaire-faible. Lors de la randomisation R2, les patients seront assignés de manière aléatoire soit à l'élimination de la doxorubicine pendant la phase d'induction, soit à l'élimination des impulsions de vincristine et de dexaméthasone pendant la phase d'entretien, soit au groupe témoin, qui sera traité avec de la doxorubicine pendant la phase d'induction ainsi qu'avec des impulsions de vincristine et de dexaméthasone pendant la phase d'entretien. Les patients ne seront randomisés qu'une seule fois. La randomisation R1 et R2 n'est envisagée que pour les enfants car les adultes ont des résultats plus mauvais et une survie très faible après une rechute, mais la stratification des risques est susceptible de réduire le nombre de cas à haut risque également dans le groupe des adultes. Les patients stratifiés en risque intermédiaire-élevé (RI-élevé) sont identifiés comme ayant un risque accru de rechute et donc un pronostic moins favorable que les groupes à risque standard et à risque intermédiaire-faible, mais un pronostic plus favorable que les patients à risque élevé. On s'attend à ce que la majorité des rechutes dans la LAL de l'enfant se produisent dans le groupe à risque IR élevé. Après une rechute, seuls 40 % environ des enfants peuvent être traités à nouveau avec succès et, pour les adultes, le chiffre correspondant est inférieur à 20 % ; la prévention des rechutes est donc très importante. Il est donc très important de prévenir les rechutes. Il est urgent de trouver de nouvelles options thérapeutiques qui améliorent l'efficacité antileucémique et qui présentent un meilleur profil de sécurité.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 45 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004977
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001795-38
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04307576

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : ALLTogether1 - Protocole d'étude du Consortium ALLTogether pour les enfants et les jeunes adultes (0-45 ans) atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) nouvellement diagnostiquée.

Résumé à destination des professionnels : ALLTogether est une étude clinique européenne sur le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les nourrissons, les enfants et les jeunes adultes. Les objectifs sont d'améliorer la survie et la qualité de la survie. Chez les jeunes, la LAL a d'excellents résultats avec une survie globale d'environ 92% chez les enfants et 75% chez les jeunes adultes. Les nourrissons atteints de BCP-ALL et de KMT2A-rearrangements ont de moins bons résultats et sont traités selon des protocoles distincts, mais les nourrissons atteints de KMT2A-germline et de LAL à cellules T ont des résultats acceptables avec le traitement standard de la LAL. Cependant, les patients meurent toujours de la maladie - de rechute en raison d'un traitement insuffisant - et une grande partie des patients sont également surtraités : Tous les patients risquent un décès lié au traitement et certains souffrent d'effets secondaires à long terme ou d'un cancer secondaire. Pour montrer une amélioration avec un taux de survie aussi élevé, il faut des populations importantes. Des groupes d'étude de Suède, de Norvège, d'Islande, du Danemark, de Finlande, d'Estonie et de Lituanie (NOPHO), du Royaume-Uni (UKALL), des Pays-Bas (DCOG), d'Allemagne (COALL), de Belgique (BSPHO), du Portugal (SHOP), d'Irlande (PHOAI) et de France (SFCE) ont mis au point un protocole de traitement commun. L'étude est un essai clinique complexe avec des sous-protocoles (randomisation/intervention) liés à un protocole principal. Le protocole principal se compose d'éléments thérapeutiques bien établis et, dans sa conception, il est typique de la thérapie actuelle de la LAL. Dans la conception de l'étude, la thérapie du protocole principal est considérée comme la thérapie standard de soins (SOC) pour les nourrissons, les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL. La structure de l'étude est définie par un protocole principal auquel des sous-protocoles randomisés et interventionnels ainsi que des sous-études peuvent être ajoutés, exécutés et interrompus de manière modulaire. Les randomisations/interventions peuvent identifier une thérapie moins toxique, mais tout aussi efficace pour des sous-groupes de patients, ainsi qu'une thérapie innovante susceptible de réduire les rechutes et les décès dus à la LAL. Dans le protocole principal, une meilleure stratification des risques est susceptible d'augmenter la survie et de réduire la toxicité inutile, et l'introduction d'un suivi thérapeutique de l'activité de l'asparaginase rendra l'utilisation de l'asparaginase plus rationnelle et plus efficace, ce qui pourrait améliorer les résultats globaux. Les chercheurs supposent que les patients stratifiés dans le groupe à risque standard sont surtraités. Par conséquent, il sera testé si le traitement peut être réduit en toute sécurité. Dans la randomisation R1, les patients seront randomisés pour recevoir la phase d'intensification retardée (DI) du traitement avec ou sans l'anthracycline Doxorubicine. Une hypothèse similaire de surtraitement sera également testée chez les patients stratifiés dans le groupe à risque intermédiaire-faible. Lors de la randomisation R2, les patients seront assignés de manière aléatoire soit à l'élimination de la doxorubicine pendant la phase d'induction, soit à l'élimination des impulsions de vincristine et de dexaméthasone pendant la phase d'entretien, soit au groupe témoin, qui sera traité avec de la doxorubicine pendant la phase d'induction ainsi qu'avec des impulsions de vincristine et de dexaméthasone pendant la phase d'entretien. Les patients ne seront randomisés qu'une seule fois. La randomisation R1 et R2 n'est envisagée que pour les enfants car les adultes ont des résultats plus mauvais et une survie très faible après une rechute, mais la stratification des risques est susceptible de réduire le nombre de cas à haut risque également dans le groupe des adultes. Les patients stratifiés en risque intermédiaire-élevé (RI-élevé) sont identifiés comme ayant un risque accru de rechute et donc un pronostic moins favorable que les groupes à risque standard et à risque intermédiaire-faible, mais un pronostic plus favorable que les patients à risque élevé. On s'attend à ce que la majorité des rechutes dans la LAL de l'enfant se produisent dans le groupe à risque IR élevé. Après une rechute, seuls 40 % environ des enfants peuvent être traités à nouveau avec succès et, pour les adultes, le chiffre correspondant est inférieur à 20 % ; la prévention des rechutes est donc très importante. Il est donc très important de prévenir les rechutes. Il est urgent de trouver de nouvelles options thérapeutiques qui améliorent l'efficacité antileucémique et qui présentent un meilleur profil de sécurité.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer l'efficacité et le dosage cible de l'imatinib dans le traitement de la leucémie de classe ABL Trouver les meilleurs biomarqueurs discriminants pour la réponse à l'inhibiteur de la tyrosine kinase dans la LAL de classe ABL Déterminer la fréquence de la résistance intrinsèque (au moment du diagnostic) et de la résistance acquise aux TKI (due au traitement), y compris le retour en arrière des mutations en utilisant les résultats de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'imatinib pendant le traitement. Déterminer les causes de la résistance aux TKI chez les patients de la classe ABL. Décrire la pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients traités par TKI.

Critères d’inclusion :

• Age ≤ 45 ans.
• Patients ayant reçu un diagnostic récent de leucémie lymphoblastique T (cellules T) ou de précurseur lymphoblastique B (PBC) (LAL) selon la classification OMS des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes (4e édition révisée, 2017) et dont le diagnostic a été confirmé par un laboratoire accrédité dans un centre d'oncologie pédiatrique ou d'hématologie pour adultes participant à l'étude.
• Les patients atteints de BCP-ALL à immunoglobulines de surface négatives (sIG-) et présentant un réarrangement IG::MYC, à moins qu'ils ne présentent un réarrangement BCL2/6 concomitant. Les patients atteints de LAL-T présentant des translocations MYC.
• Le diagnostic de LAL doit être confirmé par un laboratoire accrédité dans un centre d'oncologie pédiatrique ou d'hématologie pour adultes participant à l'étude.
• Le patient doit être diagnostiqué et traité dans un centre d'oncologie pédiatrique ou d'hématologie adulte des pays participants.
• Le patient doit résider de manière permanente dans l'un des pays participants ou avoir l'intention de s'installer dans un pays participant, par exemple en présentant une demande d'asile. Les patients qui visitent le pays en tant que touristes ne doivent pas être inclus. Toutefois, les expatriés de retour au pays et dont le diagnostic primaire a été posé à l'étranger peuvent être inclus si aucun traitement n'a été administré et si les procédures de diagnostic sont répétées dans un centre participant.
• Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les deux semaines précédant le début du traitement.
• Pour chaque intervention/randomisation, un ensemble supplémentaire de critères d'inclusion est fourni.
• Consentement éclairé signé par le patient et/ou les parents/tuteurs légaux conformément aux directives nationales relatives à l'âge.