Etude ALPHABET : étude de phase 3 randomisée évaluant l’efficacité d'un traitement associant l’alpelisib et trastuzumab avec ou sans le fulvestrant par rapport à un traitement associant le trastuzumab et une chimiothérapie, chez des patients ayant un cancer du sein avancé.

Résumé

En association avec le fulvestrant pour le traitement d'hommes et de femmes ménopausées ayant un un cancer du sein localement avancé ou métastatique, l'alpelisib agit en bloquant l'activité de l'enzyme PI3K anormale, ce qui réduit la croissance et la propagation du cancer.<p><br></p>L'objectif de l'étude est de comparer l'efficacité de l’alpelisib (avec le trastuzumab +/- fulvestrant) versus trastuzumab + chimiothérapie dans 2 cohortes de patients ayant un cancer du sein avancé.<p><br></p>Dans la cohorte 1, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. <p><br></p>Les patients du premier groupe recevront trastuzumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + alpelisib par voie orale une fois par jour. <p><br></p>Les patients du deuxième groupe recevront trastuzumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + chimiothérapie au choix de l'investigateur. <p><br></p>La chimiothérapie peut être vinorelbine par voie orale ou intraveineuse les 1er et 8ème jours toutes les 3 semaines, capecitabine en prise orale 2 fois par jour, 2 semaines de suite puis 1 semaine de repos, ou eribuline par voie intraveineuse les 1er et 8ème jours toutes les 3 semaines.<p><br></p>Dans la cohorte 2, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupe. <p><br></p>Les patients du premier groupe recevront trastuzumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + alpelisib par voie orale une fois par jour + fulvestrant par voie intramusculaire toutes les 4 semaines plus une dose de charge le 15ème jour de la cure 1. Chaque cure durera 3 semaines. <p><br></p>Les patients du deuxième groupe recevront trastuzumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + chimiothérapie au choix de l'investigateur (vinorelbine, capecitabine ou eribuline).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005024
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005639-65
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05063786

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai randomisé de phase III portant sur l’administration trastuzumab + Alpelisib +/- fulvestrant versus trastuzumab + chimiothérapie chez des patientes présentant une mutation PIK3CA et traitées préalablement pour un cancer avancé HER2+

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, multicentrique, internationale, incluant 300 patients. Dans la cohorte RH- les patients sont randomisés en 2 bras (1:1) : - Bras A (expérimental) : Les patients reçoivent trastuzumab (IV ou SC) chaque semaine ou toutes les 3 semaines + alpelisib (PO) 1x/j. - Bras B (contrôle) : Les patients reçoivent trastuzumab (IV ou SC) chaque semaine ou toutes les 3 semaines + chimiothérapie au choix de l'investigateur. La chimiothérapie peut être vinorelbine (PO ou IV) à J1 et J8 toutes les 3 semaines, capecitabine (PO) 2x/j, 2 semaines de suite, 1 semaine de repos, toutes les 3 semaines, ou eribuline (IV) à J1 et J8 toutes les 3 semaines. Dans la cohorte RH+ les patients sont randomisés en 2 bras (1:1) : - Bras A (expérimental) : Les patients reçoivent trastuzumab (IV ou SC) chaque semaine ou toutes les 3 semaines + alpelisib (PO) 1x/j + fulvestrant (IM) toutes les 4 semaines plus une dose de charge à J15 de la cure 1. Chaque cure dure 3 semaines. - Bras B (contrôle) : Les patients reçoivent trastuzumab (IV ou SC) chaque semaine ou toutes les 3 semaines + chimiothérapie au choix de l'investigateur (vinorelbine, capecitabine ou eribuline).

Objectif(s) principal(aux) : Comparer l'efficacité de l’alpelisib + trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab + chimiothérapie.

Objectifs secondaires :

• Comparer l’efficacité de l’alpelisib + trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab + chimiothérapie en terme de survie globale.
• Comparer l’efficacité de l’alpelisib + trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab + chimiothérapie en terme de taux de réponse objective.
• Comparer la sécurité et la tolérance de l’alpelisib + trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab + chimiothérapie.
• Evaluer les critères de mesure de la progression tumorale y compris le délai entre la progression et la mise en place d’une nouvelle ligne de traitement et le délai entre la progression et l’arrêt du nouveau traitement (exploratoire).
• Déterminer l’effet de l’alpelisib + trastuzumab +/- fulvestrant sur la qualité de vie (NFBSI-16) en comparaison avec trastuzumab + chimiothérapie (exploratoire).
• Evaluer si les mutations de PIK3CA dans l’ADN tumoral circulant à l’état basal peuvent être représentatives de l’état mutationnel de la tumeur (exploratoire).
• Evaluer si le statut mutationnel de la PI3KCA dans les échantillons d’ADN tumoral circulant peut-être un marqueur de substitution de la réponse et ses implications pronostiques (exploratoire).
• Evaluer si les doubles mutations de PIK3CA confèrent une meilleure activité à l’alpelisib qu’une seule mutation de PIK3CA (exploratoire).
• Explorer d’autres altérations génomiques dans l’ADN circulant liées au cycle cellulaire et aux voies de signalisation de PI3K prédictives de l’activité de l’alpelisib (exploratoire).
• Explorer les dynamiques de la réponse, le suivi des tumeurs, la charge tumorale mutationnelle des tumeurs et la diversité clonale tout au long du traitement de l’étude et au moment de l’évolution de la maladie (exploratoire).
• Explorer d’autres biomarqueurs de l’activité clinique dans les tissus tumoraux et les échantillons de sang (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein, localement récurrent, inopérable ou métastatique localement récurrent, avec un statut HER2-positif documenté.
• Statut RH documenté.
• Présence d'une mutation PIK3CA.
• ≥ 1 mais ≤ 5 lignes antérieures de traitement à base d’anti-HER2 pour le cancer du sein métastatique.
• ≥ 1 ligne antérieure de traitement avec le trastuzumab dans le contexte métastatique ou néo adjuvant (à condition que le patient ait rechuté pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement par le trastuzumab).
• Traitement antérieur par trastuzumab deruxtecan et tucatinib (en combinaison avec le trastuzumab et la capecitabine).
• Maladie mesurable ou au moins une lésion osseuse évaluable (critères RECIST V1.1).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Statut de performance ECOG = 0-1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 90 g/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 2,0 x LNS et transaminases ≤ 3.0 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 35 ml/min.
• Calcium (corrigé pour l'albumine) et magnésium dans les limites normales ou ≤ grade 1 (NCI-CTCAE version 5.0).
• Potassium dans les limites normales ou corrigé par des suppléments.
• Amylase sérique à jeun ≤ 2,0 x LNS et lipase sérique à jeun ≤ LNS.
• Glycémie à jeun < 7,7 mmol/L et hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 6,5%.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%.
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d’un traitement anti cancéreux ou d’une intervention chirurgicale antérieure avec un grade ≤ 1 (NCI-CTCAE version 5.0) (à l’exception de l’alopécie ou d’autres toxicités qui ne sont pas considérées par l’investigateur).
• Cohorte RH+ : les hommes et les femmes qui ne sont pas post-ménopausées doivent avoir été traités par un agoniste de la GnRH (par ex la goséréline ou la leuproréline) pendant au moins 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Pour les femmes et les hommes en âge de procréer : contraception non-hormonale simple ou combinée dont le taux d’échec est < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• > 5 lignes précédentes de traitement à base d’anti-HER2 pour un cancer du sein métastatique.
• Maladie viscérale symptomatique ou toute autre maladie qui rend le patient inéligible.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central.
• Présence d’une méningite carcinomateuse.
• Autre cancer invasif (différent du cancer du sein actuel) au moment du recrutement.
• Diabète de type I ou de type II non contrôlé ou antécédents de diabète gestationnel ou diabète sucré documenté induit par les stéroïdes.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR, AKT ou PI3K.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR, AKT ou PI3K.
• Traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein au cours des 7 derniers jours précédents le début du traitement.
• Patient ayant reçu tout agent expérimental dans un délai de 4 semaines avant la randomisation.
• Patient ayant reçu une chimiothérapie dans un laps de temps plus court que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par ex < 3 semaines pour le 5-fluorouracile, la doxorubicine, l’épirubicine ou < 1 semaine pour une chimiothérapie hebdomadaire) avant la randomisation.
• Traitement biologique (par ex anticorps, autre que le trastuzumab) dans les 4 semaines avant le début du traitement à l‘étude.
• Traitement endocrinien : tamoxifène ou inhibiteur de l’aromatase (IA) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou radiothérapie antérieure de plus de 25% de la moelle osseuse quel que soit le moment où elle a été administrée.
• Tout effet toxique aigu non résolu à un grade < 1 (NCI-CTCAE version 5.0) à l’exception des toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité du patient au moment de l’étude.
• Chirurgie majeure ou autre thérapie anti-cancéreuse non spécifiée précédemment dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou évènements cardiaques récents.
• Diathèse hémorragique.
• Antécédents de maladie intestinale cliniquement significative.
• Difficultés à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou maladie inflammatoire active de l'intestin.
• Sérologie VIH positive connue, sérologie VHB positive active, sérologie VHC positive active.
• Pneumopathie ou maladie pulmonaire interstitielle actuellement documentée.
• Maladie du foie avec un score de Child Pugh de classe B ou C.
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédente ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
• Antécédents de syndrome de Steven-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.
• Hypersensibilité connue au trastuzumab, à l'alpelisib ou au fulvestrant ou à l'un de leurs excipients.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.