Étude ALTREM : étude de phase 1 évaluant la tolérance et la sécurité de l’alpélisib en association avec du tramétinib chez des patients ayant un méningiome réfractaire progressif.

Résumé

Le méningiome est une tumeur se développant au niveau de la membrane recouvrant le cerveau et la moelle épinière : les méninges. La plus grande majorité des méningiomes sont des tumeurs bénignes, qui se développent sous la forme d'un nodule. De façon plus occasionnelle, une forme tumorale peut envahir la boîte crânienne ou encore compresser les vaisseaux sanguins du cerveau et les nerfs cérébraux. Il s'agit alors d'un méningiome malin (tumeur maligne). L’alpélisib est un traitement inhibiteur d’une famille de protéines kinases (PI3K) qui jouent le rôle d’interrupteurs dans certaines voies métaboliques des cellules cancéreuses. Il permet de bloquer l’activation de certaines protéines impliquées dans la prolifération, la mobilité, l’invasion cellulaire ou encore le métabolisme du glucose des cellules tumorales. Le tramétinib est un inhibiteur hautement spécifique d’une protéine kinase (MEK), qui permet d’empêcher la communication des cellules tumorales avec leur milieu extérieur. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de l’alpélisib en association avec du tramétinib chez des patients ayant un méningiome réfractaire progressif. L’étude se déroule en 2 parties : Dans la 1ère partie de l’étude, les patients recevront de l’alpélisib tous les jours. La dose l’alpélisib administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose la mieux tolérée à administrer dans la 2ème partie de l’étude. En parallèle, tous les patients recevront quotidiennement du tramétinib PO à dose fixe. Dans la 2ème partie de l’étude, les patients reçoivent l’alpélisib tous les jours à la dose la mieux tolérée, déterminée lors de la 1ère partie. En parallèle, tous les patients recevront quotidiennement du tramétinib à dose fixe. Le traitement sera répété pendant 12 mois, jusqu’à progression de la maladie, intolérance inacceptable ou refus du patient de continuer l’étude. Le traitement pourra être poursuivi au-delà de 12 mois en cas de bénéfices pour le patient.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4004
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004282-13
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03631953

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Combination of alpelisib and trametinib in progressive refractory meningiomas: phase 1 study.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : 1 - Etape 1 (escalade de doses) : les patients reçoivent de l’alpélisib PO tous les jours selon un schéma d’escalade de doses (4 cohortes), répété tous les 28 jours. Tous les patients reçoivent aussi du tramétinib PO tous les jours à dose fixe. 2 - Etape 2 (expansion de dose) : les patients reçoivent de l’alpélisib PO tous les jours à la dose recommandée lors de la étape 1, répété tous les 28 jours. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser. Le traitement est poursuivi pendant 12 mois, jusqu’à progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, toxicité inacceptable, refus du patient de continuer l’étude ou décision de l’investigateur. Le traitement sera poursuivi au-delà de 12 mois en cas de bénéfices pour le patient.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée de l’alpélisib associé au tramétinib.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la réponse de l’alpélisib associé au tramétinib.
• Evaluer le taux de croissance de la tumeur (par IRM).
• Evaluer la survie sans progression (RANO).
• Evaluer la survie globale.
• Déterminer les biomarqueurs thérapeutiques établissant une relation avec l’efficacité du traitement alpélisib associé au tramétinib.
• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de l’alpélisib et du tramétinib et les paramètres pharmacodynamiques de l’alpélisib associé au tramétinib.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Méningiome de grade 2 et 3 confirmé histologiquement, le méningiome de grade 1 peut être autorisé si le critère suivant est applicable : la progression évaluée par 2 IRM différentes espacées de 3 à 6 mois (10% de croissance en surface en 3 mois ou 20% en 6 mois).
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale qui a échouée et pour lequel une nouvelle intervention chirurgicale n’est pas préconisée.
• Échec des traitements par radiothérapie et/ou radiochirurgie.
• Les patients ayant reçu un traitement de chimiothérapie, thérapie hormonale et anti-VEGF sont autorisés si la progression de la maladie sous agent cytotoxique est correctement documentée. Une période de 4 semaines après la dernière administration de l’agent cytotoxique est recommandée. Le nombre de chimiothérapies antérieures n’est pas limité.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert ou bilirubine directe ≤ 1,5 LNS) ; transaminases ≤ 2,5 x LNS ; lipase sérique à jeun ≤ LNS, amylase sérique à jeun ≤ 2 × LNS. Glycémie à jeun < 1.5 X LNS ou HbA1c < 8.5%).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : potassium dans les valeurs de référence ou corrigé avec des suppléments.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois après la fin de la dernière dose d’alpélisib et de tramétinib.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédent de pancréatite sévère dans l‘année précédant le screening ou antécédant médical de pancréatite chronique.
• Antécédant d’occlusion de la veine centrale de la rétine.
• Dysfonctionnement de l’appareil gastrointestinal ou troubles gastrointestinaux susceptibles d’altérer de manière significative l’absorption des produits de l’étude (e.g. ulcère, nausée incontrôlée, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption, ou résection de l’intestin grêle).
• Pneumonie documentée en cours (un scanner par tomodensitométrie informatique doit être effectué pour confirmer l’absence de toute complication pulmonaire significative).
• Antécédant d’autre tumeur maligne primaire ≤ 3 ans, à l’exception des cancers de la peau autre qu’un mélanome, et carcinome in situ de cancer du col de l’utérus.
• Maladie cardiaque incontrôlée cliniquement significative et/ou récent événement cardiovasculaire dont : insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, antécédant d’angine de poitrine, pontage aortocoronarien, péricardite symptomatique, infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le début du traitement à l’étude, cardiomyopathie documentée, FEVG < 50% (MUGA ou ECHO), arythmie ventriculaire significative (tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche total, bloc auriculoventriculaire (AV) de haut grade (bloc bifasciculaire, bloc AV de type Mobitz de degré 2 ou 3), arythmie supraventriculaire, ou nodale, ou anomalie de conduction dans les 12 derniers mois.
• Hypertension incontrôlée, définie par une pression systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression diastolique ≥ 100 mmHg, avec ou sans traitement anti hypertenseur. La mise en route ou l’ajustement d’un traitement anti hypertenseur est autorisé avant le screening de l’étude.
• Syndrome d’allongement de l’espace QT, antécédant familial ou idiopathique de mort subite ou congénital, ou l’un des cas suivants : facteurs de risques de tordes de pointes incluant hypocalcémie, hypomagnésémie, antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie symptomatique cliniquement significative.
• Traitement concomitant avec risque de prolongation de l’intervalle QT et/ou de provoquer des torsades de pointe ne peuvent pas être arrêté ou remplacé par un traitement alternatif adapté.
• Bradycardie (pouls < 50 au repos).
• Au screening, incapacité à déterminer l’intervalle QTcF sur l’ECG (i.e. illisible ou non interprétable). Intervalle QT corrigé > 450 msec pour les hommes et > 460 msec pour les femmes (en utilisant le facteur de correction de Fridericia).
• Tout traitement et ne pouvant être interrompu au moins 7 jours avant le début du traitement et connu pour prolonger l’intervalle QT ou induire des torsades de pointes et toutes préparations/traitements à base de plantes.
• Autres traitements expérimentaux dans les 30 derniers jours.
• Traitement chronique par immunosuppresseur.
• Antécédant de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell.
• Hypersensibilité connue à l’alpélisib ou tramétinib ou à tout excipient des produits expérimentaux.
• Diabète de type 1 ou de type 2 non contrôlé.
• Toute condition médicale incontrôlée et/ou sévère.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée.