Étude AMEERA-3 : étude de phase 2, randomisée évaluant l’efficacité du SAR439859 et une hormonothérapie choisie par le médecin, chez des patientes pré-ménopausées et ménopausées ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs œstrogènes positifs (ER) et HER2 négatif, ayant reçu des traitements hormonaux antérieurs.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. On distingue ainsi différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs. Les tumeurs hormonosensibles, dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques, les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, comme le cancer du sein HER2 négatif qui se caractérise par l’absence de la surexpression du récepteur HER2 et certains sous types de tumeurs qui expriment plus fréquemment les récepteurs androgéniques. La connaissance du statut HER2 a permis d’améliorer sa prise en charge du cancer du sein et suscite un grand intérêt. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. Le SAR439859 est un inhibiteur puissant et dégradeur sélectif des récepteurs d’œstrogènes (ER). Il favorise la transformation des ER vers une conformation inactive qui entraîne leur dégradation. Cette double action du SAR439859 se traduit par une inhibition plus profonde des voies de signalisation liées au récepteur ER et par une activité antiproliférative plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein ER-dépendant dû à des gènes ER mutants ou sauvages. Le fulvestrant est un médicament qui bloque les actions trophiques des estrogènes, à l’origine de la prolifération tumorale. Il agit en perturbant l'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. L'anastrozole, le létrozole et L’exémestane sont des inhibiteurs de l'aromatase. Cette enzyme est nécessaire à la synthèse des œstrogènes par la glande surrénale et les tissus gras de l'organisme après la ménopause. Ils agissent en diminuant le taux d’œstrogènes et en bloquant l’aromatase. Ceci a pour conséquences de paralyser la prolifération et/ou la dissémination des cellules tumorales à d’autres parties de l’organisme. Ils permettent ainsi de lutter contre le développement des cancers du sein dont la prolifération et la croissance sont stimulées par les estrogènes. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du SAR439859 par rapport à un traitement par thérapie hormonale seul au choix du médecin chez des patientes pré-ménopausées et ménopausées ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec ER positif et HER2 négatif, ayant reçu des traitements hormonaux antérieurs. Les patientes seront réparties de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patientes du 1er groupe recevront du SAR439859 toutes les 4 semaines. Les patientes du 2ème groupe recevront un traitement hormonal seul choisie par le médecin entre le fulvestrant toutes les 2 semaines pendant 4 semaines puis toutes les 4 semaines, de l’anastrozole, du létrozole, de l’exémestane ou du tamoxifène toutes les 4 semaines. Ces traitements sont répétés en absence de rechute ou d’intolérance. Un suivi de tolérance sera effectué à 30 jours après la dernière administration du traitement. Les patientes seront suivies tous les 2 mois pendant 18 mois maximum. Les examens comprendront notamment des évaluations cliniques et des questionnaires sur la qualité de vie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4066
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004593-98
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04059484

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 2 randomisée en ouvert évaluant le SAR439859 versus une hormonothérapie en monothérapie au choix du médecin chez des patientes pré-ménopausées et ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs œstrogènes positifs et HER2 négatif, ayant reçu des traitements hormonaux antérieurs.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patientes reçoivent du SAR439859 PO toutes les 4 semaines le matin, en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. - Bras B (comparateur actif) : les patientes reçoivent un traitement hormonal en monothérapie, laissé au choix du médecin, comprenant du fulvestrant en IM à J1 et J15 de la première cure puis à J1 des cures suivantes, associé à l’anastrozole, le létrozole, l’exémestane ou le tamoxifène PO. Ces traitements seront répétés toutes les 4 semaines en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Un suivi de tolérance est effectué 30 jours après la dernière administration du traitement. Les patientes sont suivies tous les 2 mois pendant 18 mois maximum. Les examens comprennent notamment des évaluations cliniques et des questionnaires sur la qualité de vie.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans progression du SAR439859 par rapport à un traitement hormonal en monothérapie.

Objectifs secondaires :

• Comparer le taux de réponse objective dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer la durée de la réponse dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer la survie sans progression en fonction du statut de la mutation du gène ESR1 dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer la survie globale dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer la pharmacocinétique du SAR439859 en monothérapie.
• Mesurer la qualité de vie des patients dans les 2 bras de traitement.
• Évaluer le profil de tolérance global dans les 2 bras de traitement.

Critères d’inclusion :

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé.
• Maladie localement avancée non candidat à la radiothérapie ni à une chirurgie à visée curative, ou métastatique.
• Caractère ER-positif (≥ 1 % de cellules colorées positives) documenté basée sur le dosage en immunohistochimie (IHC) le plus récent, en accord avec les standards locaux. Remarque : si la tumeur primitive est ER-positive et que toute autre lésion métastatique est ER-négative, la participante ne pourra pas être éligible pour l’étude.
• La tumeur primitive ou n’importe quel site métastatique ne doit pas surexprimer HER2 en analyse IHC (0, 1+) ou doit être négatif par hybridation in situ en se basant sur un nombre moyen de copies de HER2 par sonde unique < 6,0 signaux/cellule ou un rapport HER2 / sonde centrométrique du chromosome 17 (CEP17) par double sonde < 2 avec un nombre moyen de copies HER2 < 6,0 signaux/cellule conformément aux recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology). Remarque : si la tumeur primitive est HER2-négative et que toute autre lésion métastatique est HER2-positive, la participante ne pourra pas être éligible pour l’étude.
• Concernant les participantes avec une tumeur accessible pour des biopsies couplées à l’inclusion dans l’étude, des échantillons à la Baseline ou des échantillons de biopsie fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) archivés (dans les 3 mois avant le début du traitement à l’étude) peuvent être utilisés, mais de préférence de nouvelles biopsies seront réalisées à partir de la tumeur primitive d’une tumeur récurrente ou de métastases. Dans la mesure du possible, il est recommandé que la deuxième biopsie soit réalisée au même endroit que la biopsie réalisée à la Baseline.
• Les patientes doivent avoir progressé après au moins 6 mois d’hormonothérapie continue pour leur cancer du sein avancé (en monothérapie ou en association, le nombre de lignes hormonales sera limité à 2), ou avoir progressé dans les 12 mois suivant un traitement endocrinien adjuvant.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS (< 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine < 1,5 x LNS ou entre < 1,0 et > 1,5 × LSN avec un taux de filtration glomérulaire ≥ 60 ml/min calculée avec la formule abrégée « Modification of Diet in Renal Disease » (Annexe 13 du protocole).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases uniquement osseuses (une métastase uniquement osseuse est définie comme une métastase osseuse sans signes d’atteinte de tout autre organe).
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant un traitement pour contrôler les symptômes. Les participantes présentant des métastases cérébrales sont éligibles si : elles ont terminé leur traitement (radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie ou association des deux) au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude, elles ont récupéré des effets de ce traitement, elles sont neurologiquement stables. Toute prise de corticoïdes pour des métastases cérébrales doit avoir été arrêtée sans apparition de symptômes depuis au moins 2 semaines avant la première administration du produit à l’étude.
• Toute affection médicale pour laquelle un traitement endocrinien au choix du médecin est contre-indiqué (consulter les indications thérapeutiques approuvées pour plus de détails).
• Antécédents médicaux ou troubles gastro-intestinaux actuels qui pourraient perturber l’absorption du traitement à l’étude par voie orale.
• Les participantes présentant des profils de coagulation anormaux ou tout antécédent de coagulopathie dans les 6 mois précédant la première dose du produit à l’étude, y compris les antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Cependant, les participantes présentant les affections suivantes pourront participer : thrombose veineuse liée au cathéter traitée de manière adéquate, survenue plus d’un mois avant la première dose du produit à l’étude, traitement par anticoagulants (par ex. warfarine ou héparine) pour un événement thrombotique survenu plus de 6 mois avant l’inclusion, ou pour une autre affection médicale stable et autorisée (par ex., fibrillation auriculaire bien contrôlée), à condition que la dose et les paramètres de coagulation (tels que définis par la norme de soins locale) soient stables pendant au moins 1 mois avant la première dose du produit à l’étude.
• Autre cancer, excepté les cancers de la peau basocellulaire ou spinocellulaire adéquatement traités, le cancer du col de l’utérus in situ ou tout autre cancer pour lequel la participante est en rémission depuis au moins 3 ans.
• Traitement par plus d’une chimiothérapie ou thérapie ciblée pour la maladie avancée/métastatique. Une chimiothérapie antérieure (notamment par anticorps conjugués) ou une thérapie ciblée est autorisée. Pour les pays où les inhibiteurs de CDK4/6 sont disponibles (c’est-à-dire approuvés et pouvant être remboursés), un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 en association avec le fulvestrant ou un inhibiteur de l’aromatase est obligatoire.
• Traitement antérieur par un inhibiteur sélectif de mTOR (Mammalian Target of Rapamycin-Cible de la rapamycine chez les mammifères) ou tout autre composé SERD, sauf le fulvestrant si arrêté depuis au moins 3 mois avant la randomisation.
• Traitement par atazanavir, lopinavir (agents antiviraux), kétoconazole (antifongique) et quercétine (antioxydant) dans les 2 semaines avant la randomisation ou 5 demi-vies d’élimination, selon l’éventualité la plus longue.
• Traitement par inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 2 semaines avant la randomisation ou 5 demi-vies d’élimination, selon l’éventualité la plus longue (Annexe 11 du protocole).
• Traitement en cours par des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) (dabigatran, digoxine, fexofénadine), car le SAR439859 est un inhibiteur potentiel de la P-gp.
• Traitement par des agents anticancéreux (incluant les médicaments expérimentaux) moins de 3 semaines avant la randomisation.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Réactions indésirables liées au traitement antérieur de grade < 2, à l’exception de l’alopécie selon les critères NCI-CTCAE (Annexe 3 du protocole).
• Sensibilité à l’une des procédures de l’étude, ou aux composants, ou allergie aux médicaments ou autre qui, selon l’investigateur, constitue une contre-indication à la participation à l’étude.
• Participantes inadaptées à une participation à l’étude, quel qu’en soit le motif, à l’appréciation de l’investigateur, incluant des problèmes médicaux ou cliniques, ou participantes potentiellement à risque de ne pas respecter les procédures de l’étude (c’est-à-dire incapacité ou refus de respecter le calendrier prévu des visites, le programme d’administration du médicament, les analyses de laboratoire, les autres procédures de l’étude et les restrictions liées à l’étude).
• Maladie concomitante significative, incluant une affection psychiatrique, qui, d’après l’investigateur ou le promoteur, pourrait compromettre la participation de la patiente à l’étude.
• Participantes ayant un lien avec le promoteur ou l’investigateur (conjointement avec la section 1,61 du Conseil international pour l’harmonisation – Bonnes pratiques cliniques, Ordonnance E 6).
• Employées du centre d’étude clinique ou d’autres personnes directement concernées par la conduite de l’étude, ou des membres de la famille proche de ces personnes.
• Patiente privée de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Incapacité d’avaler normalement et de prendre des gélules.
• Mauvaise observance prévisible du traitement oral.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.