Etude AML-NET : étude de phase 1/2, de preuve de concept, visant à évaluer la tolérance et lefficacité du NP137, un anticorps monoclonal humanisé ciblant la Netrin-1, en association avec l’azacitidine/venetoclax et son activité clinique et biologique chez des patients présentant une Leucémie Myéloïde Aigue réfractaire à l’azacitidine/venetoclax standard. 

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une forme rare, agressive et rapidement évolutive de cancer hématologique. Son pronostic est défavorable et les stratégies de traitement actuellement disponibles restent limitées. L'association de venetoclax et de l'azacitidine a récemment été approuvée pour le traitement des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués et inaptes à chimiothérapie intensive. Cependant des études portant sur cette même combinaison ont&nbsp;montré que seul 1/3 des patients parvenaient à une réponse complète et environ la moitié des patients ayant répondu à cette combinaison rechutaient après une durée médiane d'environ 18 mois et mourraient.<p><br></p>Le NP137 pourrait agir en synergie avec le venetoclax pour augmenter l’activation de la mort cellulaire programmée (apoptose) et réactiver la voie apoptotique inhibée par la surexpression induite par l’azacitidine.<p><br></p>L’ensemble de ces éléments suggère que la combinaison de ces 3 molécules (venetoclax/azacitidine/NP137) peut être considérée comme une stratégie potentiellement innovante pour le traitement de la LMA.<p><br></p>L'objectif de l'étude est d’évaluer la sécurité et l’activité clinique et biologique du NP137 en combinaison avec l'azacitidine et le venetoclax chez des patients LMA non éligibles à la chimiothérapie intensive et n’ayant pas obtenu de réponse complète (avec ou sans récupération hématologique complète) après leurs 2 premiers cycles de azacitidine et venetoclax standard.<p><br></p>Les patients recevront des doses fixes de Azacitidine par voie SC ou IV une fois par jour pendant 1 semaines, tous les 28 jours, du venetoclax une fois par jour, en continu pendant 28 jours et du NP137 à la dose recommandée en phase 2 (RP2D) en 2 injections espacées de 14 jours.<p><br></p>Les patients continueront à recevoir le NP137 jusqu’au retrait de leur consentement, ou tant que le bénéfice clinique sera jugé favorable par l’investigateur, ou jusqu’à toxicité inacceptable, ou jusqu’à détérioration symptomatique/ clinique du patient en lien avec une progression de la maladie selon l’investigateur.<p><br></p>Les examens réalisés au cours de cette étude font partie de la prise en charge standard (examens standards de routine).&nbsp;

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005582
• EudraCT/ID-RCB : 2023-503408-10-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06150040

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : AML-NET - Etude de Phase I/II évaluant la sécurité/ la tolérance et l’activité clinique et biologique d’un anticorps monoclonal humanisé ciblant la Netrin-1 (NP137) en combinaison avec le traitement standard AZACITIDINE + VENETOCLAX chez des<p><br></p>patients réfractaires présentant une Leucémie Myéloïde Aigue.&nbsp;

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, de preuve de concept, non randomisée et monocentrique. Les patients reçoivent des doses fixes d'azacitidine par voie SC ou IV une fois par jour à J1 et J7 de chaque cure, tous les 28 jours, du venetoclax une fois par jour, en continu, de J1 à J28 de chaque cure et du NP137 à la dose recommandée en phase 2 (RP2D) en 2 injections espacées de 14 jours. Les patients continuent à recevoir le NP137 jusqu’au retrait de leur consentement, ou tant que le bénéfice clinique est jugé favorable par l’investigateur, ou jusqu’à toxicité inacceptable, ou jusqu’à détérioration symptomatique/ clinique du patient en lien avec une progression de la maladie selon l’investigateur. Les examens réalisés au cours de cette étude font partie de la prise en charge standard (examens standards de routine).&nbsp;

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité / la tolérance de la combinaison thérapeutique proposée [NP137 + AZACITIDINE/VENETOCLAX standard]. Documenter l’activité clinique de la combinaison thérapeutique proposée.

Objectifs secondaires :

• Compléter la documentation de l’activité clinique de la combinaison thérapeutique proposée.
• Confirmer le profil sécurité et de tolérance de la combinaison thérapeutique proposée [NP137 + AZACITIDINE / VENETOCLAX standard].
• Caractériser le phénotypique des blastes dans la moelle osseuse et dans le sang périphérique.
• Caractériser de l'environnement néoplasique cellulaire dans la moelle osseuse.
• Développer des cultures 3D ex vivo rappelant le microenvironnement néoplasique cellulaire du patient afin d'évaluer ex vivo la réponse thérapeutique.
• Analyser des profils transcriptomiques et protéomiques des patients en vue de modéliser la réponse thérapeutique et stratifier des patients en fonction des profils observés.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 65 ans.
• Diagnostic de leucémie myéloïde aigue (LMA) confirmé cytologiquement.
• Patient n'ayant jamais été traité pour une LMA.
• Patient considéré comme inéligible à un traitement d'induction ou à une chimiothérapie intensive selon l’investigateur, en raison de son âge ou de toute autre comorbidité.
• ou patient pour lequel on s'attend à un mauvais pronostic sous chimiothérapie intensive/induction.
• ou patients "no-go" selon l'arbre décisionnel développé par le groupe ALPHA.
• Patients en cours de traitement de première ligne AZACITIDINE + VENETOCLAX pour leur LMA et n’ayant pas atteint une rémission complète de leur maladie après avoir reçu 2 cycles de ce traitement standard.
• Patient devant être, selon l'investigateur, un candidat approprié pour une thérapie expérimentale.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Phase 1 : Statut de performance ECOG ≤ 2 pour tous les sujets quel que soit l’âge.
• Phase 2 : Statut de performance ECOG ≤ 2 pour un sujet ≥ 75 ans OU ECOG ≤ 3 pour un sujet ≥ 60 à 74 ans.
• Fonction cardiovasculaire : QTCF ≤ 470ms, pression systolique <160mmHg et diastolique <100mmHg et fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%.
• Fonction hématologique : leucocytes ≤ 25 x 10^9/L.
• Fonction rénale : Clairance de la Créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule CKD-EPI).
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 2,0 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Aucun signe de syndrome de lyse tumorale spontané avant l'introduction du NP137.
• Contraception efficace pour les hommes en âge de procréer.
• Femmes ménopausées ou définitivement stériles par chirurgie.
• Consentement éclairé signé.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Patient éligible à un traitement d'induction ou à une chimiothérapie intensive ou aux CAR-T cells et acceptant de recevoir ce traitement.
• Patient ayant déjà été traité avec un agent hypométhylant et/ou tout autre agent conventionnel ou expérimental pour sa leucémie myéloïde aiguë avant l'introduction du NP137.
• Patient atteint d'une leucémie promyélocytaire aiguë.
• Patient ayant présenté tout EI non-hématologique persistant de grade ≥ 3 lié à l’AZACITIDINE et/ou au VENETOCLAX avant C1J1.
• Patient ayant présenté tout évènement vasculaire de grade ≥ 3 dans les 6 mois précédant le C1J1.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur ou devant être traité avec un traitement concomitant ou subir une procédure concomitante, non autorisé(e) par le protocole de l’essai.
• Métastases actives au niveau du système nerveux central.
• Tout autre type de malignité invasive au cours des 2 dernières années.
• Toute autre pathologie concomitante grave et/ou non contrôlée.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Patient sous protection juridique ou privé de liberté.
• Hypertension non contrôlée malgré un traitement adéquat, une insuffisance cardiaque congestive active et non contrôlée de classe III/IV, une arythmie cliniquement significative et non contrôlée selon l’investigateur.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Occurrence de toxicités doses limitantes. Taux de réponse objective au cours des 4 cycles de traitements combinés.