Étude AP32788-15-101 : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de TAK-788, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme de cancer du poumon la plus répandue, représentant environ 85% des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la Santé. Le récepteur aux facteurs de croissance de l’épiderme (EGFR) est l’une des nombreuses protéines victimes d’altérations génétiques uniques identifiées dans le CBNPC qui affecte environ 15 à 21% de tous les patients qui en sont atteints. L’exon se réfère à la localisation des mutations dans le gène de l’EGFR, dans l’exon 18, 19, 20 ou 21. Les insertions de l'exon 20 sont beaucoup moins fréquentes que les mutations de l'EGFR dans les autres exons ; elles représentent environ 6% de toutes les tumeurs du poumon mutées avec l'EGFR parmi la population de patients ayant un CPNPC. Les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) se situent à la surface des cellules tumorales et leur rôle consiste à envoyer un signal de croissance au noyau de la cellule. Certaines tumeurs cancéreuses du poumon peuvent contenir dans leur ADN une mutation touchant l’EGFR. Une mutation de l’EGFR est associée à une croissance tumorale incontrôlée, ce qui accélère la progression du cancer. Les cellules tumorales porteuses de mutations de l’EGFR sont très sensibles aux thérapies ciblées ou aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. TAK-788 est un inhibiteur puissant et sélectif de la tyrosine kinase (ITK) utilisé pour inhiber le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et l'exon 20 humain de l'EGFR 2 (HER2), impliqués dans la croissance et la prolifération de cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique du TAK-788, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). L’étude se déroulera en 3 parties. Dans la 1ère partie (escalade de doses), les patients ayant un cancer de stade avancé recevront du TAK-788 PO. La dose de TAK-788 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose la mieux recommandée à administrer lors de la 2ème partie. Dans la 2ème partie, (expansion de dose) : les patients seront répartis en 7 groupes et recevront tous TAK-788 PO à la dose recommandée, déterminée lors de l’étape 1. Dans la 3ème partie (extension de dose), les patients ayant un cancer métastatique ou localement avancé, dont les tumeurs sont porteuses de mutations par insertion de l'exon 20 de EGFR recevront du TAK-788 PO à la dose recommandée, déterminée lors de l’étape 1.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3968
• EudraCT/ID-RCB : 2016-001271-68
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02716116

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2 Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Anti-Tumor Activity of the Oral EGFR/HER2 Inhibitor TAK-788 (AP32788) in Non-Small Cell Lung Cancer.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée et mulcicentrique. L’étude se déroule en 3 étapes : 1 - Etape 1 (escalade de doses) : les patients ayant un cancer de stade avancé reçoivent du TAK-788 PO, selon un schéma d’escalade de doses. 2 - Etape 2 (expansion de dose) : les patients sont répartis en 7 cohortes et reçoivent tous le TAK-788 PO à la dose recommandée lors de l’étape 1. - Cohorte 1 : patients ayant un cancer avec des insertions activant l’exon 20 de l’EGFR, mais n’ayant pas reçu ou n'ont pas montré de réponse objective à un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR, et qui n'ont pas de métastases actives et mesurables du système nerveux central (SNC). - Cohorte 2 : patients ayant un cancer avec des insertions activant l’exon 20 de l’HER2 ou des mutations ponctuelles et aucune métastase active et mesurable du SNC. - Cohorte 3 : patients ayant un cancer avec des insertions activant l’exon 20 de l’EGFR ou des insertions d'activation dans l’exon 20 d’HER2 ou des mutations ponctuelles et des métastases actives et mesurables du SNC. - Cohorte 4 : patients ayant un cancer avec d'autres cibles contre lesquelles TAK-788 est actif (délétions dans l'exon 19 de l’EGFR ou substitutions dans l'exon 21 [avec ou sans mutations T790M] et d'autres mutations inhabituelles activant l'EGFR), avec ou sans métastases actives et mesurables du SNC. - Cohorte 5 : patients ayant un cancer avec des insertions activant l'exon 20 de l’EGFR, qui ont déjà montré une réponse objective à un inhibiteur de tyrosine kinase EGFR et ont ensuite progressé, avec ou sans métastases actives et mesurables du SNC. - Cohorte 6 : patients ayant un cancer avec des insertions activant l’exon 20 de l’EGFR, qui n'ont pas encore reçu de traitement anticancéreux systémique pour le cancer localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases actives et mesurables du SNC. - Cohorte 7 : patients ayant une tumeur solide autre que le CPNPC avec des mutations de l’EGFR / HER2 contre lesquelles TAK-788 est actif, avec ou sans métastases actives du SNC. 3 - Etape 3 (extension de dose) : les patients ayant un cancer métastatique ou localement avancé, dont les tumeurs sont porteuses de mutations par insertion de l'exon 20 de EGFR reçoivent du TAK-788 PO à la dose recommandée lors de l’étape 1. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : - Etape 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2. - Etape 2 – cohortes 1, 2, 4, 5, 6 et 7 : évaluer le taux de réponse objective. - Etape 2 – cohorte 3 : évaluer le taux de réponse objective sur les métastases cérébrales. - Etape 3 : confirmer le taux de réponse objective par un comité indépendant.

Objectifs secondaires :

• Etape 1 : déterminer la dose limite de toxicité et le profil de sécurité de TAK-788.
• Etape 2 : évaluer le taux de réponse globale, la meilleure réponse globale et la meilleure réponse de la lésion cible.
• Etape 1 et 2 : évaluer la sécurité du TAK-788 à travers la survenue d’événements indésirables, le niveau de tolérance et les résultats des analyses biologiques de laboratoire.
• Etape 2 et 3 : déterminer le profil pharmacocinétique du TAK-788 et évaluer la durée de réponse, le délai de réponse, le taux de contrôle de la maladie, le taux de survie sans progression, le taux de survie globale.
• Etape 2 cohorte 3 : évaluer le délai de réponse intracrânienne et le taux de survie sans progression intracrânienne.
• Etape 3 : confirmer l’évaluation du taux de réponse globale et évaluer la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) et l’échelle de dyspnée sur la qualité de vie (QLQ-LC13).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• CPNPC localement avancé, confirmé histologiquement ou par cytologie (et ne pas être candidat à un traitement définitif) ou un CPNPC métastatique (stade IIIB ou IV) ou d’autres tumeurs solides. Pour toutes les cohortes sauf la cohorte d'expansion 7, la maladie localement avancée ou métastatique est un CPNPC. Pour la cohorte d'expansion 7, la maladie localement avancée ou métastatique est toute tumeur solide autre que le CPNPC.
• PARTIE 1 : Patient réfractaire aux traitements standard disponibles.
• Cohorte 1 : patients ayant un cancer avec insertion dans l'exon 20 de l’EGFR documentée par un test local, précédemment traité avec un ou plusieurs traitements systémiques pour une maladie localement avancée ou métastatique. Un traitement par ITK EGFR est autorisé sauf si les participants ont une réponse objective et une progression ultérieure évaluée par l'investigateur ou le médecin traitant.
• Cohorte 2 : patients ayant un cancer avec insertion dans l'exon 20 de l’HER2 ou mutation ponctuelle d'activation de HER2 documentée par un test local, précédemment traité avec un ou plusieurs traitements systémiques pour une maladie localement avancée ou métastatique. Un traitement antérieur avec un ITK pan-HER (par ex : afatinib, nératinib ou dacomitinib) est autorisé, sauf si le patient a présenté une réponse objective et une progression ultérieure évaluées par l'investigateur ou le médecin traitant.
• Cohorte 3 : patients ayant un cancer avec insertion dans l'exon 20 de l’HER2 ou de l’EGFR ou mutation ponctuelle d'activation de HER2 documentée par un test local, précédemment traité avec un ou plusieurs traitements systémiques pour une maladie localement avancée ou métastatique. Un traitement préalable avec une ITK de l'EGFR est autorisé, sauf si le patient a présenté une réponse objective et une progression ultérieure évaluées par l'investigateur ou le médecin traitant au cours du traitement avec cette ITK. OU Patient ayant un cancer avec insertion dans l’exon 20 de l’HER2 ou mutation ponctuelle d'activation de HER2 ; un traitement préalable par une ITK pan-HER (afatinib, nératinib ou dacomitinib) est autorisé, sauf si le patient a présenté une réponse objective et une progression ultérieure, évaluée par l'investigateur ou le médecin traitant pendant le traitement avec cet ITK. Présence de métastases du système nerveux central (SNC) intracrâniennes non traitées auparavant ou des métastases du SNC intracrâniennes préalablement traitées avec des lésions nouvelles ou en progression, documentées par la radiologie et au moins une lésion intracrânienne ciblée (mesurable) du SNC (≥ 10 millimètres [mm] au plus grand diamètre visible à l’imagerie par résonance magnétique réhaussée par produit de contraste [IRM]).
• Cohorte 4 : patients avec l’un des critères suivants documenté par un test local ; Mutation activant l'EGFR, y compris des délétions dans l'exon 19 ou la substitution dans l'exon 21 L858R (avec ou sans T790M), ou une mutation d'activation inhabituelle autre que l'insertion dans l'exon 20, incluant sans toutefois s'y limiter, G719X (où X est un autre acide aminé), S768I, L861Q ou L861R ; Patient naïf de traitement ou ayant déjà été traité avec un ou plusieurs traitements systémiques pour une maladie localement avancée ou métastatique ; Présence ou non de métastases du SNC actives (non traitées ou en progression).
• Cohorte 5 : patient ayant un CPNPC avec des insertions activant l’exon 20 de l’EGFR, qui a déjà montré une réponse objective à un ITK de EGFR et a ensuite progressé, avec ou sans métastases actives et mesurables du SNC.
• Cohorte 6 : patient ayant un CPNPC avec des insertions activatrices de l’exon 20 de l’EGFR, qui n’a pas reçu un traitement systémique anticancéreux pour maladie localement avancée ou métastatique, avec ou sans métastases actives et mesurables du SNC.
• Cohorte 7 : patient ayant une tumeur solide autre qu’un CPNPC avec des mutations EGFR / HER2 contre lesquelles le TAK-788 est actif, avec ou sans métastases du SNC mesurables et actives OU une tumeur solide autre qu’un CPNPC et qui est réfractaire au traitement standard.
• PARTIE 3 : insertion dans l'exon 20 de l’EGFR documentée par un test local et suffisamment de tissu tumoral disponible pour une analyse centrale. Les métastases cérébrales sont autorisées si elles ont été traitées chirurgicalement et / ou par irradiation et si elles sont stables sans nécessiter de corticostéroïdes pour contrôler les symptômes dans les 7 jours précédant la première dose de TAK-788. Le patient doit avoir reçu au moins une ligne de traitement préalable et au plus deux lignes traitements de chimiothérapie anticancéreux systémiques pour une maladie localement avancée ou métastatique. Le traitement antérieur avec un ITK EGFR est autorisé sauf si le participant a eu une réponse objective et une progression ultérieure évaluée par l'investigateur ou le médecin traitant au cours du traitement avec cet ITK.
• Tissu tumoral disponible en quantité suffisante pour analyse.
• Maladie mesurable selon les critères (RECIST) v1.1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonctionnement normal des organes.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif pendant la période de screening.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Présence de métastases symptomatiques du SNC (parenchymateuses ou leptoméningées) lors du dépistage ou d'une maladie asymptomatique nécessitant une corticothérapie pour contrôler les symptômes dans les 7 jours précédant la première dose de TAK-788.
• Compression médullaire actuelle (symptomatique ou asymptomatique et détectée par imagerie radiographique) ou une maladie leptoméningée (symptomatique ou asymptomatique).
• Antécédent de pneumopathie interstitielle ou pneumopathie interstitielle en cours, de pneumopathie radique nécessitant un traitement par des stéroïdes ou de pneumopathie liée à la prise de médicaments.
• Maladie gastro-intestinale ou trouble qui pourrait affecter l'absorption orale du TAK-788.
• Diagnostic d’une autre tumeur maligne primaire autre qu’un CPNPC, à l'exception du cancer de la peau non mélanome ou du cancer du col de l’utérus, traités de manière adéquate in situ ; cancer de la prostate non métastatique définitivement traité ; ou patient ayant une autre tumeur maligne primaire en rémission totale avec au moins 3 ans écoulés depuis le diagnostic de l'autre tumeur maligne primaire. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas à la cohorte 7 de la deuxième partie.
• Maladie cardiovasculaire significative, non contrôlée ou active.
• Antécédents connus d'hypertension non maîtrisée. Le patient hypertendu doit suivre un traitement au début de l’étude afin de contrôler sa tension artérielle.
• Intervalle QTcF prolongé ou traitement par des médicaments connus pour être associés au développement de Torsades de Pointes. Intervalle QT anormal sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini comme l'intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF), supérieur ou égal à (>) 450 millisecondes (ms) chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes.
• Patient ayant déjà reçu un traitement par TAK-788.
• Traitement par un puissant inhibiteur du CYP4503A ou un puissant inducteur du CYP3A dans les 2 semaines précédant la première dose de TAK-788.
• Traitement par un anticancéreux à petites molécules (y compris une chimiothérapie cytotoxique et des agents expérimentaux, ≤ 14 jours avant la première dose de TAK-788) mais est autorisé pour l’escalade de dose et l’expansion de cohortes jusqu'à 7 jours avant la première dose de TAK-788).
• Traitement par des anticorps monoclonaux antinéoplasiques, y compris une immunothérapie, dans les 28 jours avant la première dose de TAK-788.
• Radiothérapie reçue dans les 14 jours avant la première dose de TAK-788. Le SRS et la radiochirurgie stéréotaxique sont autorisés jusqu'à 7 jours avant la première dose.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de TAK-788. Les interventions chirurgicales mineures, telles que la pose de cathéter ou la biopsie mini-invasive, sont autorisées.
• Toute condition, maladie ou trouble qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou nuire à l’évaluation de la sécurité du médicament.
• Infection en cours ou active, incluant de manière non exhaustive, le besoin d'antibiotiques administrés par voie intraveineuse.
• Sérologie positive au VHB, VHC ou VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose recommandée pour l’étape 2 et taux de réponse objective.