Etude APAL2020D : étude de phase 3, randomisée, évaluant un traitement par fludarabine, cytarabine, gemtuzumab ozogamicin avec ou sans vénétoclax, chez des enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute.

Résumé

La rechute de la LMA est provoquée par des cellules souches résistantes à la chimiothérapie. Un mécanisme de résistance chimiothérapeutique dans la LAM est la surexpression de la protéine B-cell lymphoma 2 (BCL-2), une protéine anti-apoptotique qui séquestre les activateurs intracellulaires de l'apoptose. Le vénétoclax est un inhibiteur sélectif, puissant et biodisponible par voie orale du lymphome à cellules B (BCL)-2 qui rétablit la mort cellulaire programmée dans les cellules cancéreuses. Il s'agit d'un essai destiné aux enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d'une 2e LAM en rechute ou d'une 1ère LAM en rechute incapables de recevoir de l'anthracycline supplémentaire. Il s'agit d'un essai randomisé sur le vénétoclax en association avec une chimiothérapie intensive (fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicine) pour les deux premiers cycles qui informeraient et évalueraient si cet agent est une option efficace pour cette population afin d'améliorer son mauvais pronostic. Les participants peuvent recevoir jusqu'à deux cycles de chimiothérapie d'induction avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les participants bénéficiant d'un traitement et qui ne peuvent pas procéder à la HSCT ont la possibilité de continuer à recevoir de l'azacitidine en monothérapie (Bras A, bras témoin) ou en association avec le vénétoclax (Bras B, bras expérimental).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 21 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005063
• EudraCT/ID-RCB : 2021-003212-11
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05183035

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Randomized Phase 3 Trial of Fludarabine/Cytarabine/Gemtuzumab Ozogamicin With or Without Venetoclax in Children With Relapsed AML

Résumé à destination des professionnels : La rechute de la LMA est provoquée par des cellules souches résistantes à la chimiothérapie. Un mécanisme de résistance chimiothérapeutique dans la LAM est la surexpression de la protéine B-cell lymphoma 2 (BCL-2), une protéine anti-apoptotique qui séquestre les activateurs intracellulaires de l'apoptose. Le vénétoclax est un inhibiteur sélectif, puissant et biodisponible par voie orale du lymphome à cellules B (BCL)-2 qui rétablit la mort cellulaire programmée dans les cellules cancéreuses. Il s'agit d'un essai destiné aux enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d'une 2e LAM en rechute ou d'une 1ère LAM en rechute incapables de recevoir de l'anthracycline supplémentaire. Il s'agit d'un essai randomisé sur le vénétoclax en association avec une chimiothérapie intensive (fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicine) pour les deux premiers cycles qui informeraient et évalueraient si cet agent est une option efficace pour cette population afin d'améliorer son mauvais pronostic. Les participants peuvent recevoir jusqu'à deux cycles de chimiothérapie d'induction avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les participants bénéficiant d'un traitement et qui ne peuvent pas procéder à la HSCT ont la possibilité de continuer à recevoir de l'azacitidine en monothérapie (Bras A, bras témoin) ou en association avec le vénétoclax (Bras B, bras expérimental).

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer si l'ajout randomisé de vénétoclax à un traitement de base de chimiothérapie (fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicine [GO]) améliore la survie des enfants/adolescents/jeunes adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) en 1ère rechute qui ne peuvent pas recevoir d'anthracyclines supplémentaires, ou en 2ème rechute.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 29 jours et ≤ 21 ans.
• Enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë sans mutation FLT3/duplication interne en tandem (ITD) dans : Deuxième rechute, qui sont suffisamment en forme pour subir une autre série de chimiothérapie intensive ; Première rechute qui, à la discrétion de l'investigateur, ne peut pas tolérer une chimiothérapie supplémentaire contenant de l'anthracycline.
• Les participants doivent avoir un indice de performance correspondant aux scores de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (≥ 50 % du score de Lansky ou Karnofsky)
• Chimiothérapie cytotoxique : ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours précédant le début du protocole de traitement, à l'exception des corticostéroïdes, de la cytarabine à faible dose ou de l'hydroxyurée qui peuvent être administrées jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de traitement.
• Thérapie cytotoxique intrathécale : aucun temps de sevrage n'est requis pour les participants ayant reçu une combinaison intrathécale de cytarabine, de méthotrexate et/ou d'hydrocortisone.
• Anticorps : ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'un conjugué anticorps-médicament avant le début du protocole de traitement. Pour les anticorps non modifiés ou les anticorps engageant les lymphocytes T, 2 demi-vies doivent s'être écoulées avant le début du protocole de traitement. Toute toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée à un grade ≤ 1.
• Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : ≥ 21 jours après la fin du traitement des interleukines, de l'interféron ou des cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) avant le début du protocole de traitement.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : ≥ 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par exemple, pegfilgrastim) ou ≥ 7 jours pour un facteur de croissance à action brève avant le début du protocole de traitement.
• Radiothérapie (RT) (avant le début du traitement du protocole) : ≥ 14 jours se sont écoulés pour la RT palliative locale (petit port) ; ≥ 84 jours doivent s'être écoulés en cas de RT craniospinale antérieure ou si ≥ 50 % de radiothérapie du bassin ; ≥ 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre rayonnement important de la moelle osseuse (BM).
• Infusions de cellules souches (avant le début du traitement du protocole) : ≥ 84 jours depuis la greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TCC]) ou la perfusion de rappel (tout produit de cellules souches ; à l'exclusion des donneurs perfusion de lymphocytes [DLI])
• Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Les participants qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ou un rejet d'organe après une greffe ne sont pas éligibles pour cet essai. Les participants doivent cesser de prendre des médicaments pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ou un rejet d'organe après la greffe pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
• Thérapie cellulaire : ≥ 42 jours après la fin de la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) ou de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.) avant le début du protocole de traitement.
• Les participants ayant déjà été exposés au vénétoclax sont éligibles à cet essai
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, ou créatinine sérique normale en fonction de l'âge/sexe
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine directe < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN et transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN. Si une anomalie hépatique est due à un infiltrat de leucémie identifiable radiographiquement, le participant restera éligible.
• Fonction cardiaque minimale définie comme : Aucun antécédent d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement médical ; Aucun prétraitement n'a diminué la fonction ventriculaire gauche à l'échocardiographie (fraction de raccourcissement [SF] < 25 % ou fraction d'éjection [EF] < 40 %) ; Aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive lors de la présentation de la rechute.
• Le participant, le parent ou le tuteur doit signer et dater le consentement éclairé et l'accord pédiatrique (si nécessaire), avant le début du dépistage ou des procédures spécifiques à l'étude, conformément à la loi et à la législation locales.