Etude APL-A-012-13 : Etude de phase 1 multicentrique, à titration progressive, visant à estimer la dose recommandée de plitidepsine en combinaison avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients souffrant de myélomes multiples récidivants et/ou réfractaires.

Résumé

Le myélome multiple (MM) est un cancer des cellules de la moelle osseuse. Une majorité des patients traités pour un MM feront une rechute ou seront réfractaires au traitement. L’objectif de cet essai est de déterminer la dose recommandée de plitidepsine combinée avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients ayant un MM récidivant et/ou réfractaire. Les patients seront admis par séquences pour trois niveaux de dose. Pendant une cure, les patients recevront de la dexaméthasone par voie orale une fois par semaine, une heure avant de recevoir de la plitidepsine en perfusion intra veineuse de 3h le 1er et 15eme jour, puis du bortézomib par injection sous-cutanée le 1er, 4eme, 8eme et 11eme jour. Ce traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à un maximum de 8 cures en l’absence de toxicité inacceptable.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2651
• EudraCT/ID-RCB : 2013-003835-31
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02100657

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase I portant sur l’utilisation de la plitidepsine (Aplidin®) en combinaison avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients souffrant de myélomes multiples récidivants et/ou réfractaires.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. Les patients sont admis par séquences pour trois niveaux de dose (ND) pour déterminer l’efficacité de la combinaison plitidepsine/bortézomib/dexaméthasone : Les patients reçoivent de la dexaméthasone PO une fois par semaine (J1, J8, J15 et J22), une heure avant de recevoir de la plitidepsine IV de 3h à J1 et J15, puis du bortézomib SC à J1, J4, J8 et J11. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à un maximum de 8 cures en l’absence de toxicité inacceptable. Si un patient réagit favorablement au traitement ou parvient à une stabilisation de sa maladie au cours de cette période, le traitement peut être poursuivi uniquement avec de la plitidepsine au même dosage et avec l’accord du promoteur. Les patients sont suivis jusqu’à la disparition de toutes les toxicités. Les patients qui ont arrêté le traitement sans évolution de leur maladie sont suivis tous les 3 mois jusqu’à leur prochain traitement anti-tumoral, ou jusqu'à la progression de la maladie/décès, ou lorsque l’étude se termine (arrêt clinique).

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose recommandée de plitidepsine combinée avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients souffrant de myélomes multiples récidivants et/ou réfractaires.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’efficacité de la combinaison plitidepsine/bortézomib/dexaméthasone.
• Evaluer la sureté d’emploi de la combinaison chez les patients souffrant de myélomes multiples récidivants et/ou réfractaires.
• Etudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la plitidepsine en combinaison avec du bortézomib et de la dexaméthasone.

Critères d’inclusion :

• Age > 18 ans.
• Maladie récidivante et/ou réfractaire.
• Diagnostic confirmé de myélome multiple selon la classification de Durie et Salmon.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 8 g/dL, polynucléaires neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/L,plaquettes ≥ 50,0 x 10^9/L pour les patients chez qui < 50% des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes, et plaquettes ≥ 25,0 x 10^9/L pour les patients chez qui ≥ 50% des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale < 1,5 x LNS institutionnelle, transaminases ≤ 3,0 x LNS institutionnelle,phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS institutionnelle.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min calculée selon la formule de Cockroft-Grault, albumine ≥ 2,5 g/dL.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au-dessus de la limite inférieure de normalité.
• Evaluation MO dans les trois semaines précédant l’admission.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Malignité primaire active ou métastatique autre que le MM.
• Maladie psychiatrique ou physique non contrôlée.
• Maladie hépatique importante non néoplasique.
• Maladie endocrinienne non contrôlée.
• Infection systémique non contrôlée.
• Arythmie symptomatique ou arythmie nécessitant un traitement en cours.
• Antécédents ou présence d’angine instable, d’infarctus du myocarde, cardiopathie valvulaire, d’amylose cardiaque ou insuffisance cardiaque congestive au cours des derniers 12 mois.
• Hypertension artérielle non contrôlée (≥ 150/100 mmHg).
• Traitement antérieur par doxorubicine > 400 mg/m2.
• Hypersensibilité au bortézomib, à l’huile de ricin polyoxyl 35 ou au mannitol.
• Myopathie ou situation clinique entrainant une élévation de la créatine kinase (CK) > 2,5 LNS.
• Neuropathie de grade ≥ 1 selon les critères NCI-CTCAE v4.0.
• Leucémie à plasmocytes.
• Hypercalcémie symptomatique liée à la maladie.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHC positive.
• Sérologie VHB positive.
• Traitement concomitants (corticoïdes ou autres) qui pourraient être actifs contre le myélome : corticoïdes autorisés si équivalents à une dose quotidienne de prednisone ≤ 10 mg administré comme antiémétique ou comme prémédication pour les produits sanguins,les nitrosourées doivent être arrêtées six semaines avant le cycle (C1), J1,les autres CT 30 jours avant et 15 jours avant le C1, J1 pour les autres agents biologiques,30 jours après la fin de tout traitement antérieur par radiothérapie ou curiethérapie.
• Limitation de la capacité du patient à se plier aux contraintes du traitement ou du protocole.
• Contre-indication à l’usage de stéroïdes.
• Femmes enceintes ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose recommandée (DR)