Etude ATARI : étude de phase 2, évaluant un traitement associant du céralasertib (AZD6738) et de l’olaparib, chez des patientes ayant une tumeur maligne gynécologique rare en progression ou en rechute et présentant une perte d’ARId1A ou non. 

Résumé

Des cancers peuvent se développer dans n’importe quelle partie des organes génitaux de la femme, telles que la vulve, le vagin, le col de l’utérus, l’utérus, les trompes de Fallope ou les ovaires. Ces cancers sont appelés cancers gynécologiques. L’olaparib est un traitement qui inhibe les enzymes responsables de la réparation des cassures de l’ADN qui sont très fréquentes dans les cellules cancéreuses. Si l’ADN n’est pas réparé, les cellules meurent. Ce traitement inhibe la croissance de la tumeur. Le céralasertib est un traitement qui inhibe l’ATR, une protéine surexprimée dans divers types de cellules cancéreuses et qui joue un rôle clé dans la réparation de l'ADN, la multiplication et la survie cellulaire. Le céralasertib induit alors la mort des cellules tumorales.   L’objectif de cette étude sera d’évaluer l’association du céralasertib (AZD6738) et de l’olaparib chez des patientes ayant une tumeur maligne gynécologique rare en progression ou en rechute. Les patientes seront réparties en 4 groupes en fonction du type de cancer.   Les patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome endométriale à cellules claires présentant une perte d’ARID1A recevront du céralasertib seul. Si ce traitement ne montre pas d’efficacité, les patients recevront du céralasertib associé à de l’olaparib. Les patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome endométriale à cellules claires sans perte d’ARID1A ou d’autres types de cancers gynécologiques recevront du céralasertib associé à de l’olaparib.   Le suivi des patientes sera effectué par des analyses biologiques ainsi que des examens radiologiques.   En cas de progression ou de modification de traitement, les patientes seront suivies tous les 3 mois pour leur statut vital uniquement. Les patientes qui arrêteront le traitement avant la progression de la maladie seront suivies toutes les 8 semaines la première année, puis 12 semaines par la suite jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée ou qu’un nouveau traitement soit débuté. 

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4444
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003779-36
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04065269

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase II évaluant l’association inhibiteur d’ATR et olaparib en traitement d’une tumeur maligne gynécologique rare en progression ou en rechute, présentant une perte d’ARId1A ou non.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.   Les patientes sont réparties en 4 groupes selon le type de cancer :   - Groupe A1 : patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome endométriale à cellules claires présentant une perte d’ARID1A. Ces patientes et reçoivent du céralasertib en monothérapie.- Groupe A2 : patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome endométriale à cellules claires présentant une perte d’ARID1A. Ces patientes reçoivent du céralasertib associé à de l’olaparib. Ce groupe n’est ouvert que si le céralasertib en monothérapie ne montre pas d’efficacité. - Groupe B : patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome endométriale à cellules claires sans perte d’ARID1A. Ces patientes reçoivent du céralasertib associé à de l’olaparib. - Groupe C : patientes ayant d’autres types cancers gynécologiques. Ces patientes reçoivent du céralasertib associé à de l’olaparib.   Le suivi des patientes comprend des analyses biologiques et des examens radiologiques.   En cas de progression ou de modification de traitement, les patientes sont suivies tous les 3 mois pour leur statut vital uniquement. Les patientes qui arrêtent le traitement avant la progression de la maladie sont suivies toutes les 8 semaines la première année, puis 12 semaines par la suite jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée ou qu’un nouveau traitement soit débuté. 

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer le taux de réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression, la survie globale, le temps avant progression et le nombre de patientes sans progression à 6 mois.
• Evaluer la tolérance du céralasertib.

Critères d’inclusion :

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Tumeur maligne gynécologique rare en progression ou en rechute confirmée histologiquement d’un des sous-types suivants : cellules claires (>50% de carcinomes à cellules claires sans différenciation séreuse), endométrioïde (ovaire ou endomètre), cancer du col : adénocarcinomes ou épidermoïdes, carcinosarcomes. Les patientes dont le diagnostic initial est uniquement basé sur la cytologie ne pourront pas participer à l'étude, à moins qu'une biopsie confirmant l’un des sous-types histologiques ci-dessus ne soit effectuée.
• Disponibilité d’un échantillon tumoral (bloc de tissu ou 8 à 10 lames non colorées), l'échantillon peut provenir du diagnostic ou de la rechute. Dans le cas échéant, une biopsie doit être effectuée pour obtenir suffisamment de tissu pour l'évaluation histologique.
• Rechute ou progression confirmée radiologiquement depuis le dernier traitement anticancéreux et avant l'entrée dans l'essai.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patientes présentant une progression du CA125 en l'absence de maladie mesurable ne seront pas éligibles.
• Les patientes présentant des tumeurs synchrones ou des antécédents de malignité sont éligibles à condition que la biopsie prouve que la maladie est mesurable et que la tumeur appartient à l’un des sous-types histologiques cités précédemment.
• Avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine (cette ligne n’est pas nécessairement la dernière en date). Pour les patientes dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la dernière dose de platine, elles ne doivent recevoir pas plus de deux lignes de thérapie avant l'entrée dans l'étude.
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique: hémoglobine ≥ 10.0 g/dL sans transfusion sanguine dans les 14 jours avant l’entrée dans l’étude ; polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10x^9/L sans transfusion sanguine dans les 28 jours avant l’entrée dans l’étude.
• Fonction hépatique: bilirubine totale ≤ 1.5 x LNS (si bilirubine > 1,5 LNS due au syndrome de Gilbert la bilirubine conjuguée doit être ≤ 1.5 x LNS) ; transaminases ≤ 2.5 x LNS (si métastases du foie ≤ 5 LNS).
• Fonction rénale: Clairance à la créatinine ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockroft&Gault ou d’autres méthodes de calcul de la filtration glomérulaire selon les cas).
• Utiliser une méthode de contraception efficace comme décrit ci-après : préservatif associé à des injections de médroxyprogestérone ; mise en place d’un dispositif intra-utérin (DIU) à condition que les bobines soient recouvertes d'une bande de cuivre ; système intra-utérin au lévonorgestrel ; occlusion des trompes ou à la stérilisation masculine.
• Femme ménopausée ou test de grossesse négatif dans les 72 heures avant la première administration du traitement à l’étude pour les femmes en âge de procréer.
• Patiente affiliée ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Atteinte leptoméningée ou métastases cérébrales connues, sauf si elles sont asymptomatiques, traitées (sans preuve de progression depuis la fin du traitement reçu pour le SNC), présence de la maladie en dehors du SNC et absence de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant l'enregistrement de la patiente.
• Maladies systémiques graves ou non contrôlées selon l'avis de l'investigateur. Par exemple insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle étendue (maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse), maladies rénales chroniques non contrôlées (glomérulonéphrite, syndrome néphrétique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale), maladies respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, diathèse hémorragique active ou infection active. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas nécessaire.
• Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques, des antifongiques ou des antiviraux.
• Mise en évidence clinique ou radiologique d’une obstruction intestinale ou présence des symptômes d'une obstruction intestinale subaiguë dans les 6 semaines précédant l'entrée dans l'essai.
• Toute hématurie cliniquement significative (selon l'avis de l’investigateur).
• Toute condition médicale sérieuse et/ou non contrôlée (par exemple, forme grave de BPCO, maladie de Parkinson grave, maladie intestinale inflammatoire active). Toute maladie psychiatrique qui pourrait entraver le recueil du consentement éclairé.
• Maladie grave qui, selon l’investigateur, pourrait empêcher la participation de la patiente à l’étude.
• Antécédent d'ataxie télangiectasie.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastrointestinales chroniques ou résection intestinale importante antérieure, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient l'absorption adéquate des traitements à l’étude.
• Patiente souffrant de crises incontrôlées.
• Compression de la moelle épinière, sauf si la patiente a reçu un traitement définitif pour cela et que la maladie est cliniquement stable depuis 28 jours.
• Toute autre affection maligne active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception d’une néoplasie intra-épithéliale du col de l'utérus et du cancer de la peau non mélanome.
• Syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA), ou présentant des caractéristiques évoquant l’un de ces maladies.
• Maladie cardiaque cliniquement significative actuellement ou au cours des 6 derniers mois, y compris : Arythmie préexistante avec QTc moyen au repos > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) effectués à 2-5 minutes d'intervalle lors du screening (dans les 14 jours précédant le C1J1) en utilisant la formule de Fredericia, anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (y compris bloc complet du faisceau gauche, bloc cardiaque du troisième degré) ; Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, y compris : hypokaliémie, syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ; Angine de poitrine instable ; Infarctus aigu du myocarde ; Arythmies cardiaques instables ; Insuffisance cardiaque, FEVG réduite connue.
• Hypotension orthostatique cliniquement pertinente.
• Traitement antérieur par des inhibiteurs d'ATR ou de PARP, y compris l'AZD6738 et l'Olaparib.
• Recevoir ou avoir reçu : un traitement cytotoxique dans les 21 jours précédant le C1J1 ; une exposition à une petite molécule IP dans les 30 jours ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant le C1J1 (la période d’élimination minimale pour l'immunothérapie est de 42 jours) ; du bevacizumab dans les 30 jours précédant le C1D1 ; une radiothérapie palliative dans les 21 jours précédant le C1J1.
• Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai.
• Recevoir ou avoir reçu en même temps des médicaments, des compléments à base de plantes et/ou des aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A4, des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (P-gp). Il convient de noter qu'il s'agit d'antifongiques azolés, d'antibiotiques macrolides et d'autres médicaments.
• Recevoir ou avoir reçu dans les 4 semaines précédant l'enregistrement, par des corticostéroïdes à une dose > 10 mg de prednisolone/jour ou l'équivalent quelle que soit l’indication.
• Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, G-CSF, GMCSF) et toute transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'essai. L'utilisation de l'érythropoïétine n'est pas autorisée pendant les 4 semaines précédant le C1J1 et pendant toute la durée de l'étude
• Toute contre-indication à la combinaison de l'AZD6738 et de l'Olaparib selon les informations locales de prescription.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (à l'exception de la pose d'un accès vasculaire) ou chirurgie mineure (à l'exception des biopsies de tumeurs) dans les 2 semaines avant l'entrée dans l'étude.
• Précédente greffe allogénique de moelle osseuse ou double greffe de sang de cordon ombilical
• Eligibilité à une chirurgie de cytoréduction complète au moment de l’inclusion.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue provenant d'un traitement antérieur > grade 2 selon le CTCAE version 5.0 à l'entrée dans l'essai.
• Hypersensibilité connue aux médicaments expérimentaux ou aux excipients.
• Patiente ne pouvant pas participer à l’étude selon l’investigateur, incapacité de respecter le calendrier de visites prévues dans le cadre de l’étude, le schéma de traitement et les autres procédures liées à l’étude.
• Patientes privées de leur liberté par décision judiciaire ou administrative et les patientes faisant l'objet d'une mesure de protection juridique ou incapables d'exprimer leur consentement.
• Patiente incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.