Etude BBI-20201001 : étude de phase 1/2 évaluant le BDC-1001 associé ou non au nivolumab, chez des patients ayant une tumeiur solide avancée exprimant HER2.

Résumé

Le BDC-1001 est un nouvel anticorps conjugué, visant à stimuler spécifiquement les récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) des cellules tumorales. L'étude considérée ici est la première étude chez l'homme de cet anticorps, et consiste en une étude combinée de phase 1 et 2. Elle permet d'évaluer des doses multiples croissantes et d'extension de dose du BDC-1001, administré en monothérapie ou en association avec le nivolumab afin d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du BDC-1001 chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant HER2 (parties 1 et 2) puis et chez des patients ayant une tumeur solide HER2+. Les parties 1 et 2 concernent l'étude d'escalade de dose afin d'évaluer la dose maximale tolérée et de définir la dose recommandée pour les parties 3 et 4 qui concernent l'extension de dose, qui ne comprendront que des tumeurs solides HER2+ de type défini.  L'escalade de dose du BDC-1001 en monothérapie (partie 1) doit être réalisée et finalisée avant qu'une évaluation en thérapie combinée au nivolumab puisse débuter (partie 2). La partie 3 (extension de dose en monothérapie) pourra être réalisée en parallèle de la partie 2. Les doses de BDC-1001 utilisées sont fixées par le protocole et déterminées en fonction du poids du patient avant le premier jour du premier cycle de traitement.  La durée de traitement des patients inclus à l'étude peut aller jusqu'à 24 mois après le premier jour du premier cycle de traitement, jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait pour quelque raison que ce soit. Dans le cas où, selon l'investigateur, le traitement à l'étude continue d'offrir un bénéfice clinique au patient après les 24 mois, il pourra être envisagé de maintenir le traitement plus longtemps que les 24 mois maximum définis au protocole.  Le suivi de la survie aura lieu pendant 2 ans après le dernier traitement reçu, au maximum. 

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005032
• EudraCT/ID-RCB : 2021-006812-10
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04278144

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1/2 sur le BDC-1001 en monothérapie et en association avec le nivolumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées exprimant HER2

Résumé à destination des professionnels : L'étude est une étude de phase 1/2, première chez l'homme, évaluant des doses multiples croissantes et d'extension de dose du BDC-1001, administré en monothérapie ou en association avec le nivolumab afin d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du&nbsp;nouveau traitement chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur de facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) (parties 1 et 2), c'est à dire avec un score IHC2+ et ayant une amplification du gène équivoque ou négative;&nbsp;et chez des patients ayant une tumeur solide HER2+ (parties 3 et 4), définie comme IHC3+ ou une amplification du gène positive.<p><br></p>Les parties 1 et 2 concernent l'étude d'escalade de dose afin d'évaluer la dose maximale tolérée et de définir la dose recommandée pour les parties 3 et 4 qui concernent l'extension de dose, qui ne comprendront que des tumeurs solides HER2+ de type défini.&nbsp;<p><br></p>L'escalade de dose du BDC-1001 en monothérapie (partie 1) doit être réalisée et finalisée avant qu'une évaluation en thérapie combinée au nivolumab puisse débuter (partie 2). La partie 3 (extension de dose en monothérapie) pourra être réalisée en parallèle de la partie 2.<p><br></p>Les doses de BDC-1001 utilisées sont fixées par le protocole et déterminées en fonction du poids du patient avant le premier jour du premier cycle de traitement.&nbsp;<p><br></p>La durée de traitement des patients inclus à l'étude peut aller jusqu'à 24 mois après le premier jour du premier cycle de traitement, jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait pour quelque raison que ce soit. Dans le cas où, selon l'investigateur, le traitement à l'étude continue d'offrir un bénéfice clinique au patient après les 24 mois, il pourra être envisagé de maintenir le traitement plus longtemps que les 24 mois maximum définis au protocole.&nbsp;<p><br></p>Le suivi de la survie aura lieu pendant 2 ans après le dernier traitement reçu, au maximum.&nbsp;

Objectif(s) principal(aux) : Définir la sécurité d’emploi et la tolérance du BDC-1001 en monothérapie (partie 1) et en association avec le nivolumab (partie 2) Déterminer la RP2D pour le BDC-1001 en monothérapie (partie 1) et en association avec le nivolumab (partie 2) Évaluer l’activité antitumorale préliminaire du BDC-1001 en monothérapie (partie 3) et en association avec le nivolumab (partie 4)

Objectifs secondaires :

• Partie 1 : analyser les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) du BDC-1001.
• Évaluer l’activité antitumorale préliminaire du BDC-1001 en monothérapie (partie 1) et en association avec le nivolumab (partie 2) .
• Évaluer l’immunogénicité du BDC-1001 en monothérapie (partie 1) et en association avec le nivolumab (partie 2).
• Définir la sécurité d’emploi et la tolérance du BDC-1001 en monothérapie (partie 3) et en association avec le nivolumab (partie 4).
• Vérifier l’exposition au BDC-1001.
• Évaluer l’immunogénicité du BDC-1001 en monothérapie (partie 3) et en association avec le nivolumab (partie 4).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• FEVG ≥ 50% mesuré par échocardiographie ou angiographie isotopique dans les 28 jours avant le démarrage du traitement.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Parties 1 et 2 : tumeur solide avancée pour laquelle les traitements approuvés ont été épuisés ou pour laquelle l’investigateur considère le patient comme inéligible ou intolérant à d’autres formes de traitement.
• Parties 1 et 2 : tumeur présentant une expression documentée de HER2.
• Parties 3 et 4 : tumeur solide avancée HER2-positive pour laquelle les traitements approuvés ont été épuisés ou pour laquelle l’investigateur considère que le patient est inéligible ou intolérant à d’autres formes de traitement.
• Parties 3 et 4 cohorte 4A : adénocarcinome du sein avec confirmation histologique
• Parties 3 et 4 cohorte 4A : statut HER2+ établi par un laboratoire certifié CLIA.
• Parties 3 et 4 cohorte 4A : avoir reçu au moins 2 lignes de traitement par des agents anti-HER2 dont au moins un traitement en contexte métastatique et un traitement à base de tastuzuma déruxtécan..
• Parties 3 et 4 cohortes 3B et 4B : adénocarcinome GO HER2+ avancé ou métastatique histologiquement documenté.
• Parties 3 et 4 cohortes 3B et 4B : avoir déjà reçu un traitement à base de trastuzumab.
• Parties 3 et 4 cohortes 3B et 4B : statut HER2+ selon les lignes directrices du CAP.
• Parties 3 et 4 cohortes 3E et 4E : CCR HER2+ avancé ou métastatique histologiquement documenté.
• Parties 3 et 4 cohortes 3E et 4E : statut immunohistologique selon les recommandations du CAP.
• Parties 3 et 4 cohortes 3F et 3F: cancer de l’endomètre à cellules séreuses ou mixte mais avec prédominance séreuse, HER2+, avancé ou métastatique, histologiquement documenté.
• Parties 3 et 4 cohortes 3F et 3F: statut HER2+ a été établi par un laboratoire certifié CLIA.
• Capacité à fournir les échantillons sanguins avant le démarrage de l'étude.
• Antécédents chirurgicaux datant de 4 semaines ou plus.
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1000 /mm3, plaquettes ≥ 75000/mm3 et hémoglobine ≥ 8,5 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et débit de filtration glomérulaire ≥ 30 mL/min (Cockcroft Gault)
• Coagulation : INR et taux de prothrombine ≤ 1,5 x LNS et TCA < 1,5 x LNS sauf si traitement anticoagulant.
• Fonction hépatique : ASAT et ALAT ≤ 3 x LNS si absence de métastases hépatiques connues ou ASAT et ALAT < 5 x LNS en présence de métastases hépatiques connues, et bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Parties 2 et 4 avec traitement combiné par BDC-1001 et nivolumab : antécédents de colite à médiation immunitaire.
• Parties 2 et 4 avec traitement combiné par BDC-1001 et nivolumab : maladie auto-immune active.
• Parties 2 et 4 avec traitement combiné par BDC-1001 et nivolumab : antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du nivolumab.
• Parties 2 et 4 avec traitement combiné par BDC-1001 et nivolumab : antécédents de toxicité mettant en jeu le pronostic vital liée à une immunothérapie.
• Antécédents médicaux d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA II, III ou IV).
• Antécédents d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement.
• QTcF > 450ms chez les hommes et > 470ms chez les femmes.
• Antécédents d'événement thrombotique artériel, AVC ou accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédent l'inclusion.
• Antécédents de traitement par un agoniste des récepteurs de type Toll (TLR)7, TLR8 ou TLR7/8.
• Patient ayant déjà participé à une autre partie de l'étude.
• Participation à une autre étude (sauf étude observationnelle ou phase de suivi d'une étude interventionnelle).
• Utilisation d’un autre agent expérimental ou traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant le démarrage du traitement à l'étude.
• Utilisation d'un traitement complémentaires dans les 2 semaines avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Utilisation d’un autre traitement anti-HER2 dans les 4 semaines précédant le démarrage du traitement à l'étude.
• Utilisation d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants des isoenzymes et transporteurs majeurs du cytochrome P450 dans les 2 semaines précédant le démarrage du traitement à l'étude.
• Antécédents d’hypersensibilité sévère à l’un des composants du BDC-1001, y compris le trastuzumab.
• Infection active traitée par voie intraveineuse dans les 7 jours avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Saignement actif non contrôlé dans les 7 jours avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Plaie infectée, fistule, ulcère cutané ou fracture osseuse ne cicatrisant pas dans les 7 jours avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Vaccination par virus vivant ou atténué dans les 30 jours avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Antécédents de pneumonie.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Patient refusant l'utilisation d'une méthode de contraception efficace.
• Présence de métastases du SNC ou du cerveau non traitées n'ayant pas nécessité un traitement stéroidien.
• Prise de corticoïdes à une dose > 10mg/ jour de prednisolone ou équivalent.
• Maladie incompatible avec la participation au protocole.
• Patient dont le suivi est difficile ou ne pouvant suivre le protocole.
• Greffe d'organe.
• Tumeur maligne concomitante ou en rémission depuis moins de 2 ans avant le démarrage du traitement à l'étude.
• Maladie auto-immune active connue ou suspectée.
• Toute affection pouvant interférer avec l'évaluation du BDC-1001 ou l'interprétation des résultats.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des EI et des EIG classés selon les critères NCI CTCAE v5.0 Incidence et nature des TLD selon un schéma 3 + 3. Survenue des TLD. TRO de RC confirmée ou RP confirmée.