Étude BELINDA : étude de phase 3 randomisée comparant l'efficacité, la sécurité et la tolérance du tisagenlecleucel aux traitements standards après échec du rituximab et de l'anthracycline contenant une immunochimiothérapie de 1ère ligne chez des patients adultes ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B agressif.

Résumé

Le lymphome non hodgkinien est un cancer qui se développe à partir de cellules du système lymphatique, les lymphocytes. Il s’agit d’un type de globules blancs impliqués dans les réactions de défense de l’organisme. Un lymphome non hodgkinien apparaît le plus souvent dans un groupe de ganglions lymphatiques (lymphome ganglionnaire) ou, plus rarement, dans un autre organe comme l’estomac, l’intestin, la peau ou le cerveau (lymphome extra-ganglionnaire). Il peut se propager, par le système lymphatique ou le système sanguin, à n’importe quel tissu ou organe. Avec plus de 11 600 nouveaux cas estimés en France en 2011, les lymphomes non hodgkiniens se situent au 5ème rang des cancers les plus fréquents. Ils touchent un peu plus souvent les hommes (54 %) et s’observent à tout âge, y compris chez l’enfant et l’adolescent, mais avec une fréquence accrue après 60-65 ans. Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l’aide d’un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules tumorales. Chaque médicament est produit pour un patient à partir de ses propres cellules, prélevées par leucaphérèse et génétiquement modifiées. Les cellules viables positives pour le CAR-T anti-CD19 sont amplifiées et sont reperfusées au patient, chez qui elles peuvent alors reconnaître et éliminer les cellules cibles tumorales. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement du cancer qui repose sur l’utilisation de médicaments. Elle vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps. Y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. On parle aussi de traitement systémique. L’objectif de cette étude est de comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du tisagenlecleucel aux soins standards après échec du rituximab et de l'anthracycline contenant une immunochimiothérapie de 1ère ligne chez des patients adultes ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B agressif. Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront une immunochimiothérapie facultative à base de platine selon le choix du médecin, suivie d'une chimiothérapie lympho-suppressive et d'une dose unique de tisagenlecleucel. Les patients du 2ème groupe recevront une immunochimiothérapie à base de platine selon le choix du médecin, suivie, chez les patients répondeurs, par une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (HSCT).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4028
• EudraCT/ID-RCB : 2016-002966-29
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03570892, http://clinicaltrials.gov/show/NCT03570892

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Tisagenlecleucel versus standard of care in adult patients with relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a randomized, open label, phase III trial (BELINDA).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent une immunochimiothérapie facultative à base de platine, laissé au choix de l'investigateur (R-ICE, R-Gemox, R-GDP, R-DHAP) suivie d'une chimiothérapie lympho-suppressive (fludarabine avec cyclophosphamide ou bendamustine) et d'une dose unique de tisagenlecleucel. - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent une immunochimiothérapie à base de platine, laissée au choix de l'investigateur suivie, chez les patients répondeurs, par une chimiothérapie à haute dose (BEAM) et une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (HSCT).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans événement indésirable.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans événement indésirable selon l’investigateur local.
• Evaluer la survie globale.
• Évaluer le taux de réponse globale.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le délai de détérioration définitive du SF-36v2.
• Evaluer le délai de détérioration définitive du FACT-Lym.
• Evaluer le délai de détérioration définitive du EQ-VAS.
• Mesurer la concentration de transgène de tisagenlecleucel.
• Mesurer la présence de lentivirus compétent pour la réplication (RCL).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif, confirmé histologiquement lors d'une rechute ou progression après un traitement de 1ère ligne. Le LNH à cellules B agressif est défini jusqu'à présent par la liste de sous-types suivante (Swerdlow et al 2016) : DLBCL, NOS, FL grade 3B, Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL), Lymphome à cellules B riche en lymphocytes T / riche en histiocytes (T / HRBCL), DLBCL associé à une inflammation chronique, Lymphome intravasculaire à grandes cellules B, ALK + lymphome à grandes cellules B, Lymphome à cellules B, inclassable (avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique (HL)), Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et / ou BCL6, Lymphome à cellules B de haut grade, SAI, HHV8 + DLBCL, NOS, DLBCL transformant d'un lymphome folliculaire, DLBCL se transformant d'un lymphome de zone marginale, DLBCL, type de jambe.
• Rechute ou progression dans les 365 jours suivant la dernière dose de rituximab et d'anthracycline contenant une immunochimiothérapie de 1ère ligne ou réfractaire (n'ont pas atteint de CR ou PR).
• Maladie mesurable : lésions nodales > 15 mm dans l'axe long, quelle que soit la longueur de l'axe court, et / ou lésions extra nodales (en dehors du ganglion lymphatique ou de la masse nodale, mais y compris le foie et la rate) > 10 mm dans l'axe long ET court.
• Le patient est considéré comme éligible pour la GCSH autologue selon l'évaluation de l'investigateur local. Remarque : l'intention de transplanter et le type de schéma de chimiothérapie à haute dose (HDCT) seront documentés au moment de l'entrée dans l'étude
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,3 x 10^9/L, lymphocytes T CD3+ > 0,15 x 10^9/L, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), bilirubine directe ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine du sérum ≤ 1,5 x LNS ou eGFR ≥ 60 mL/min.
• Aucune ou légère dyspnée (≤ grade 1) ; saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls > 90 % sur l'air ambiant, volume expiratoire forcé en 1 s (FEV1) ≥ 50 % et / ou test de diffusion de monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 50 % du niveau attendu 7. Doit avoir un matériel de leucaphérèse de cellules non mobilisées disponible pour la fabrication.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Les patients ayant une atteinte active du système nerveux central (SNC) par la maladie à l'étude sont exclus, sauf si l'atteinte du SNC a été traitée efficacement (c'est-à-dire que le patient est asymptomatique) et que le traitement local a été administré au moins 4 semaines avant la randomisation.
• Patients ayant des troubles neurologiques auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex : syndrome de Guillain-Barré (SGB), sclérose latérale amyotrophique (SLA)) et troubles cérébrovasculaires actifs cliniquement significatifs (par ex : œdème cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)).
• Une des affections cardiovasculaires suivantes : angor instable, infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien (pontage coronarien) ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage ; fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 45 % déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou angiographie par résonance magnétique (MRA) ou MUGA lors de l'évaluation de dépistage ; insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3 dans les 12 derniers mois ; arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex : tachycardie ventriculaire), bloc de branche complet du faisceau gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haute qualité (par ex. : bloc bifasciculaire, Mobitz type II) et bloc AV du troisième degré, sauf s'ils sont correctement contrôlés par l'implantation d'un stimulateur cardiaque.
• QTcF au repos ≥ 450 msec (homme) ou ≥ 460 msec (femme) au dépistage ou incapacité à déterminer l'intervalle QTcF ; facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), y compris l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative / symptomatique, ou l'un des cas suivants : syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital ; médicament (s) concomitant (s) présentant un « risque connu de torsades de pointes » selon www.qtdrugs.org qui ne peut être interrompu ou remplacé par une alternative médicale fiable.
• Traitement avec toute thérapie anticancéreuse de 2ème ligne dirigée contre le lymphome avant la randomisation. Seuls les stéroïdes sont autorisés pour le contrôle des maladies.
• Traitement antérieur par thérapie anti-CD19, thérapie par lymphocytes T ou tout autre produit antérieur de thérapie génique.
• Greffe de moëlle osseuse allogénique antérieure.
• Infection active cliniquement significative.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans événement indésirable.