Étude BENEFIT : étude de phase 3, randomisée évaluant l’efficacité d’un traitement associant l’isatuximab et le lénalidomide et la dexaméthasone avec ou sans du bortézomib, chez des patients ayant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, non éligibles à l’autogreffe et non fragiles. 

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Myélome multiple nouvellement diagnostiqué, non éligible à l’autogreffe.

Spécialité(s) :

  • Gériatrie
  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 65 et 80 ans.

Promoteur :

Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Poitiers

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/04/2021
Ouverture effective le : 17/07/2021
Fin d'inclusion prévue le : 02/04/2024
Fin d'inclusion effective le : 07/09/2022
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 270
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 270
Nombre de centre prévus :
France: 60
Tous pays: -

Résumé

<p class="ql-align-justify">Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisée par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les traitements de référence pour les patients non éligibles<span style="color: black;"> à l’autogreffe</span> sont : les associations melphalan + prednisone + thalidomide (MPT) ou lénalidomide (MPR), et l'association melphalan + prednisone + bortézomib (MPV). Ces différentes molécules ont des actions complémentaires permettant d’arrêter le développement des cellules cancéreuses, diminuer la croissance des vaisseaux sanguins dans la tumeur afin de réduire les apports nutritifs, ce qui entraîne la mort des cellules cancéreuses, et de stimuler le système immunitaire pour que celui-ci détruise les cellules cancéreuses.<p class="ql-align-justify">Pour cette étude, différentes molécules ayant des effets similaires au traitement de référence sont utilisées en association.&nbsp;<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L'isatuximab est une thérapie ciblée qui interagit spécifiquement avec un récepteur présent sur les cellules cancéreuses, activant le système immunitaire qui va détruire les cellules cancéreuses.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Le lénalidomide est un immunomodulateur, il affecte l’activité du système immunitaire par plusieurs façons : il bloque le développement des cellules anormales, empêche la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs et stimule également des cellules spécialisées du système immunitaire pour qu’elles s’attaquent aux cellules anormales.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">La dexaméthasone est un traitement corticoïde qui est ici utilisé pour provoquer la mort cellulaire des cellules cancéreuses du myélome. <p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Le bortézomib agit sur le protéasome. Le protéasome est un ensemble de protéines responsables de la régulation et du maintien en vie des cellules cancéreuses. Son blocage par le bortézomib empêche le développement des cellules et entraîne leur mort.&nbsp;<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité de l’i<span style="color: black;">satuximab</span> associé au<span style="color: black;"> lénalidomide et à la dexaméthasone à l’efficacité du même traitement associé au bortézomib chez des patients ayant</span> <span style="color: black;">un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, non éligibles à l’autogreffe et non fragiles.</span><p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients du 1er groupe recevront de l’isatuximab 1 fois par semaine pendant 4 semaines lors de la cure 1, puis 1 fois toutes les 2 semaines de la cure 2 à la cure 12, puis toutes les 4 semaines à partir de la cure 13. Les patients reçoivent également du lénalidomide tous les jours pendant 21 jours, et de la dexaméthasone 1 fois par semaine pendant 4 semaines jusqu’à 12 cures. Les traitements seront répétés toutes les 4 semaines jusqu’à progression ou intolérance aux traitements.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients du 2ème groupe recevront les mêmes traitaments que les patients du 1<sup>er</sup> groupe associé à du bortézomib 1 fois par semaine pendant 3 semaines de la cure 1 à la cure 12, puis toutes les 2 semaines de la cure 13 à la cure 18. Les traitements seront répétés toutes les 4 semaines jusqu’à progression ou intolérance aux traitements.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 45 mois. Le suivi comprendra notamment des analyses sanguines, des examens d’imagerie, des électrocardiogrammes et la réponse à des questionnaires.<em> </em>

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 65 et 80 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004537
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-004602-59
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04751877

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase III, en ouvert, randomisée, de l’association Isatuximab, Lénalidomide et Dexaméthasone avec ou sans Bortézomib chez les sujets âgés de 65 à 79 ans présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, non éligibles à l’autogreffe et non fragiles.

Résumé à destination des professionnels : <p class="ql-align-justify">Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients sont randomisés en 2 bras&nbsp;: <p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">- Bras A&nbsp;: les patients reçoivent de l’isatuximab IV à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1, puis à J1 et J15 de la cure 2 à la cure 12, puis à J1 à partir de la cure 13&nbsp;; du lénalidomide PO de J1 à J21 de chaque cure et de la dexaméthasone PO à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1 à la cure 12.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">- Bras B&nbsp;: les patients reçoivent de l’isatuximab IV à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1, puis à J1 et J15 de la cure 2 à la cure 12, puis à J1 à partir de la cure 13&nbsp;; du lénalidomide PO de J1 à J21 de chaque cure&nbsp;; de la dexaméthasone PO à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1 à la cure 12 et du bortézomib SC à J1, J8 et J15 de la cure 1 à la cure 12, puis à J1 et J15 de la cure 13 à la cure 18.<p class="ql-align-justify"><strong>&nbsp;</strong><p class="ql-align-justify">Chaque cure dure 28 jours.<p class="ql-align-justify">Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.<p class="ql-align-justify">&nbsp;<p class="ql-align-justify">Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 45 mois. Le suivi comprend notamment des analyses sanguines, des examens par TEP/TDM, des ECG et la réponse à des questionnaires.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de maladie résiduelle (Minimal Residual Disease MRD) négative à 10^-5 à 18 mois.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la sécurité selon CTCAE 5.0.
  • Evaluer la réponse au traitement selon les critères définis par l’IMWG.
  • Evaluer la survie selon les critères définis par l’IMWG.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 65 ans et < 80 ans.
  • Preuve de dommages aux organes terminaux qui peuvent être attribués au trouble prolifératif sous-jacent des plasmocytes, en particulier : hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) par rapport à la normale, ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) ; insuffisance rénale : clairance de la créatinine ≤ 40 mL/min ou créatinine sérique ≥ 177 μmol / L (≥2 mg/dL) ; anémie : hémoglobine < 2 g/dL par rapport à la normale, ou valeur d'hémoglobine ≤ 10 g/dL ; une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur radiographie squelettique, TDM ou TEP-TDM. Si la moelle osseuse contient moins de 10% de plasmocytes clonaux, plus d'une lésion osseuse doit être distinguée du plasmocytome solitaire avec une atteinte médullaire minimale. Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants : pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse clonale ≥ 60% ; ratio des chaînes légères libres sériques impliquées / non impliquées ≥ 100 (ces valeurs sont basées sur le test sérum Freelite [The Binding Site Group, Birmingham, Royaume-Uni]). La chaîne légère libre impliquée doit être ≥ 100 mg/L ; > 1 lésion focale sur les études IRM (chaque lésion focale doit avoir une taille de 5 mm ou plus).
  • Avoir une maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants : Myélome IgG : taux de paraprotéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 1,0 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou myélome multiple IgA, IgM, IgD ou IgE : taux sérique de protéine M ≥ 0,5 g/dL ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg /24 heures; ou myélome multiple à chaîne légère : chaîne légère sans immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et rapport anormal de la chaîne légère sans immunoglobuline kappa lambda sérique (mesurable uniquement avec freelite® by Binding site).
  • Non éligible à la transplantation et non fragile : nouvellement diagnostiqué et non considéré comme candidat à une chimiothérapie haute dose avec greffe de cellules souches ; score de fragilité < 2.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (dans les 72h avant la première administration du traitement, C1J1, indépendamment du soutien transfusionnel et indépendamment de l’administration de facteurs de croissance [une semaine avant C1J1]).
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique < 2 x LNS et transaminases < 3 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule MDRD).
  • Contraception efficace (préservatif avec gel ou crème contraceptive spermicide, même si vasectomisé) pour les patients de sexe masculin en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
  • Abstention de rapports hétérosexuels ou contraception efficace par 2 méthodes pour les patientes de sexe féminin en âge de procréer pendant au moins 28 jours avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement expérimental, pendant les suspensions de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière prise de traitement expérimental.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique (avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL) négatif dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude et avant chaque cure de traitement.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Traitement systémique antérieur ou actuel ou une greffe de cellules souches pour le myélome multiple, à l'exception d'une utilisation d'urgence d'un traitement de courte durée (équivalent de dexaméthasone 40 mg/jour pendant un maximum de 4 jours) de corticostéroïdes avant le traitement.
  • Signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple.
  • Amylose primaire, gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou myélome multiple qui couve. La gammapathie monoclonale de signification indéterminée est définie par la présence de protéine M sérique < 3 g/dL; absence de lésions osseuses lytiques, d'anémie, d'hypercalcémie et d'insuffisance rénale liée à la protéine M; et (si déterminée) proportion de plasmocytes dans la moelle osseuse de 10% ou moins. Le myélome multiple qui couve est défini comme un myélome multiple asymptomatique avec absence de lésions d'organes ou de lésions d'organes associées.
  • Infection systémique active ou des infections sévères nécessitant un traitement par administration parentérale d’antibiotiques.
  • Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë ou une maladie péricardique.
  • Maladie de Waldenström ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration plasmatique clonale avec des lésions osseuses lytiques.
  • Antécédents de tumeur maligne (autre qu'un myélome multiple) dans les 3 ans précédant la date de randomisation (à l'exception des carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus, ou une tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du moniteur médical du promoteur, est considéré comme guéri avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans).
  • Maladie cardiaque cliniquement significative : infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la randomisation, ou une maladie / condition instable ou non contrôlée liée ou affectant la fonction cardiaque (ex : angor instable, insuffisance cardiaque congestive, NYHA classe III-IV), arythmie cardiaque incontrôlée à un grade ≥2 (CTCAE 5) ou anomalies ECG cliniquement significatives.
  • Radiothérapie dans les 7 jours suivant la randomisation.
  • Plasmaphérèse dans les 7 jours suivant la randomisation.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines avant la randomisation ou n'a pas complètement récupéré de la chirurgie (la cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
  • Allergies, hypersensibilités connues à l’un des produits de l’étude ou à un des excipients.
  • Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au stéaryl fumarate de sodium, à l'histidine (sous forme de base et de sel chlorhydrate), au chlorhydrate d'arginine, au poloxamer 188, au saccharose ou à l'un des autres composants du traitement à l'étude qui ne sont gérables par une prémédication avec des stéroïdes et des anti-H2 ou qui interdiraient un traitement ultérieur avec ces composants, anticorps monoclonaux ou protéines humaines, ou leurs excipients.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental avant le début du traitement à l’étude, en prenant en compte la durée la plus longue, ou utilisation d’un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant la randomisation ou participation actuelle à une étude expérimentale interventionnelle. En cas de maladie très agressive (c'est-à-dire de leucémie aiguë), le délai pourrait être raccourci après accord entre le promoteur et l'investigateur, en l'absence de toxicités résiduelles du traitement précédent.
  • Affection ou maladie médicale ou psychiatrique concomitante (ex : infection systémique active, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) qui est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude.
  • Incapacité à se conformer au protocole de l'étude (ex : en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou de troubles psychologiques). Toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées par le protocole, prise des médicaments interdits.
  • Contre-indications à la prophylaxie requise pour la thrombose veineuse profonde et pulmonaire.
  • Incidence de maladies gastro-intestinales pouvant altérer considérablement l'absorption des médicaments oraux.
  • Incapacité à comprendre et à signer le consentement.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHA, VHB positive. Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-HBc, en étant positifs ou non aux anticorps anti-HBs mais sont HBsAg négatifs et sans ADN viral détectable sont autorisés. Si un traitement anti-HBV en relation avec une infection antérieure a débuté avant l’initiation du traitement expérimental, le traitement anti-HBV et la surveillance doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement à l’étude. Les patients HBsAg négatifs et positifs à l’ADN du virus HBV pendant la période de sélection devront consulter un spécialiste pour débuter un traitement antiviral : le traitement à l’étude pourra être proposé si l’ADN du HBV devient indétectable et que tous les autres critères d’inclusion et de non inclusion sont remplis) ou VHC positive (Les patients ayant débuté un traitement anti-HCV avant l’initiation du traitement à l’étude et positifs aux anticorps anti-HCV sont autorisés. Le traitement antiviral devra se poursuivre tout au long de la période de traitement à l’étude jusqu’à la séroconversion. Les patients positifs aux anticorps anti-HCV avec un ARN du virus de l’hépatite C indétectable sans être sous traitement antiviral sont autorisés.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux d’incidence de la MRD négative à 10^-5 déterminé à 18 mois de traitement selon les critères définis par l’IMWG par séquençage de nouvelle génération.

Carte des établissements