Etude BI 1403-0002: une étude de phase Ia/Ib, à escalade de dose, visant à évaluer l'efficacité de l'association du BI 907828 avec le BI 754091 (ezabenlimab) et le BI 754111 et de l'association du BI 907828 avec le BI 754091 (ezabenlimab) suivie de cohortes d'expansion, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin, par exemple. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, ou environ 90 % des cas. Le traitement de première intention, lorsque cela est possible, est de retirer la tumeur par chirurgie, associé à une chimiothérapie et/ou radiothérapie pour éradiquer les cellules cancéreuses qui n’ont potentiellement pas été enlevées. Le diagnostic est souvent réalisé à partir d’une biopsie, un prélèvement du tissu tumoral, qui va être analysé afin d’observer la présence ou non de cellules cancéreuses. De manière intéressante, les cellules cancéreuses ne sont pas identiques, elles n’ont pas toutes les mêmes caractéristiques, il est ainsi possible de les catégoriser en fonction des altérations ou des modifications qu’elles expriment. La caractérisation de ces différentes altérations permet d’ouvrir la voie à des traitements plus spécifiques, des traitements plus personnalisés, en fonction des biomarqueurs exprimés par les cellules cancéreuses. Le BI 907828 est un inhibiteur du MDM2-p53 ; le gène MDM2 est un régulateur de la prolifération cellulaire et notamment de la prolifération des cellules cancéreuses, son inhibition pourrait ainsi diminuer la croissance incontrôlée de la tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du BI 907828 en association avec l’ezabenlimab dans le traitement de plusieurs types de tumeurs solides. L’étude se divisera en deux parties : Une partie en escalade de dose, les patients avec une tumeur solide non résécable, avancée et/ou métastatique quel que soit leur statut TP53, reçoivent du BI 907828 PO (en escalade dose) et de l’ezabenlimab IV à J1 toutes les cures de 3 semaines. Pour la seconde partie de cohortes d’expansion : Les patients seront attribués à un des deux groupes en fonction du type de tumeur solide. Groupe 1 : Patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés et/ou métastatiques à TP53 de type sauvage (liposarcome, sarcome pléomorphe indifférencié, myxofibrosarcome, sarcome synovial ou léiomyosarcome) non résécables. Groupe 2 : Patients atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules amplifié par MDM2, (CPNPC, carcinome urothélial, adénocarcinome gastrique ou carcinome des voies biliaires), avancé et/ou métastatique à TP53 de type sauvage, non résécable. Les patients recevront la dose définie dans la première partie de l’étude de BI 907828 PO, associée à l’ezabenlimab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. Le traitement par BI 907828 sera répété jusqu’à progression de la maladie, toxicité ou retrait du consentement. Le traitement par ezabenlimab sera répété pendant 2 ans maximum.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004987
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001173-84
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03964233

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Une étude de phase Ia/Ib, en ouvert, à escalade de dose, de l'association du BI 907828 avec le BI 754091 (ezabenlimab) et le BI 754111 et de l'association du BI 907828 avec le BI 754091 (ezabenlimab) suivie de cohortes d'expansion, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1a/1b, en ouvert, à escalade de dose, suivie de cohortes d'expansion. L’étude se divise en deux parties : Une partie en escalade de dose, les patients avec une tumeur solide non résécable, avancée et/ou métastatique quel que soit leur statut TP53, reçoivent du BI 907828 PO (en escalade dose) et de l’ezabenlimab IV à J1 toutes les cures de 3 semaines. Pour la seconde partie de cohortes d’expansion : Les patients sont attribués à une des deux cohortes en fonction du type de tumeur solide. Cohorte 1 : Patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés et/ou métastatiques à TP53 de type sauvage (liposarcome, sarcome pléomorphe indifférencié, myxofibrosarcome, sarcome synovial ou léiomyosarcome) non résécables. Cohorte 2 : Patients atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules amplifié par MDM2, (CPNPC, carcinome urothélial, adénocarcinome gastrique ou carcinome des voies biliaires), avancé et/ou métastatique à TP53 de type sauvage, non résécable. Les patients reçoivent la dose définie dans la première partie de l’étude de BI 907828 PO, associée à l’ezabenlimab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. Le traitement par BI 907828 est répété jusqu’à progression de la maladie, toxicité ou retrait du consentement. Le traitement par ezabenlimab est répété pendant 2 ans maximum.

Objectif(s) principal(aux) : Etudier la dose maximale tolérée et l'efficacité préliminaire.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Nombre de patients avec des doses limites de toxicité (DLT) observées pendant toute la période de traitement.
• Evaluer la réponse objective (RO) selon iRECIST.
• Evaluer le contrôle des maladies (CM) selon RECIST 1.1 et iRECIST tel qu'évalué par l'investigateur.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le nombre de patients avec DLT observées pendant toute la période de traitement pour chaque traitement combiné.

Critères d’inclusion :

• Age ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Patients ayant une progression ou une rechute de la maladie documentée par radiologie pendant ou après tous les traitements standards. Les patients qui ne sont pas éligibles pour recevoir des traitements standards de soins, et pour qui aucun traitement éprouvé n'existe, sont éligibles.
• Un traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 est autorisé tant que la dernière administration d’anticorps anti-PD-1/PD-L1 a été réalisée au moins 28 jours avant la première administration du traitement à l'étude.
• Le patient doit être disposé à réaliser les prélèvements sanguins pour la PK, la pharmacodynamique, les biomarqueurs et les analyses pharmacogénétiques (facultatives en phase Ia).
• Fonction organique adéquate.
• Consentement éclairé écrit signé.
• Phase Ia (partie escalade de dose) :
• Patients avec un diagnostic confirmé de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques (tout type) non résécable, quel que soit le statut de mutation TP53.
• Patients atteints d'une maladie évaluable ou non évaluable.
• Disponibilité et volonté de fournir un échantillon de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (FFIP).
• Plus précisément, pour les cohortes d'expansion de la phase 1a : amplification MDM2 et statut du TP53 de type sauvage confirmés sur le tissu tumoral ; et au moins une lésion cible selon RECIST 1.1.
• Phase Ib (partie d'expansion de dose) :
• Les patients doivent avoir au moins une lésion cible qui peut être mesurée avec précision selon RECIST 1.1. Chez les patients qui n'ont qu’une seule lésion cible, l'imagerie de base doit être réalisée à moins deux semaines après toute biopsie de la lésion cible.
• Statut TP53 de type sauvage confirmé sur tissu tumoral.
• Fournir une biopsie de tissu frais lors de la sélection et consentir à fournir une biopsie de tissu frais en cours d’étude, si cela est sûr et faisable à chaque occasion.
• Cohorte 1 : Patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés et/ou métastatiques à TP53 de type sauvage (liposarcome, sarcome pléomorphe indifférencié, myxofibrosarcome, sarcome synovial ou léiomyosarcome) non résécables.
• Cohorte 2 : Patients atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules amplifié par MDM2, (CPNPC, carcinome urothélial, adénocarcinome gastrique ou carcinome des voies biliaires), avancé et/ou métastatique à TP53 de type sauvage, non résécable.

Critères de non inclusion :

• Personnes vulnérables (femmes enceintes, allaitantes, mineurs, personnes majeures faisant l’objet d’une protection juridique et surtout personnes privées de liberté).
• Administration antérieure de BI 907828 ou de tout autre MDM2-p53 ou antagoniste de MDMX (MDM4)-p53.
• En Phase Ib (phase d'expansion) et Phase Ia cohorte d'expansion uniquement : une mutation altérant les acides aminés dans TP53 survenant dans la tumeur du patient.
• Métastases cérébrales symptomatiques.
• Patients ayant des antécédents de diathèse hémorragique.
• Toute autre malignité active ou suspectée documentée ou antécédents de malignité dans les 3 ans précédant l’inclusion, à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin convenablement traités, ou d’autres tumeurs locales considérées guéries par un traitement local.
• Patients qui ne sont pas rétablis d'événements indésirables cliniquement significatifs induits par une thérapie ou intervention plus récente, avant l’inclusion dans l’étude.
• Antécédents (y compris actuels) de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie au cours des 5 dernières années.
• Doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (>10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le nombre de patients présentant des doses limites de toxicité (phase 1a) et la réponse objective (selon RECIST 1.1) et survie sans progression (phase 1b).