Etude BI 1412-0003 : étude de phase 1a/1b visant à trouver la meilleure dose de BI 905711 en association avec une chimiothérapie et à tester si cette dose aide les personnes atteintes de cancers gastro-intestinaux avancés.

Résumé

Le BI 905711 est un anticorps bispécifique ciblant à la fois le récepteur TRAILR2 et la cadhérine 17 (CDH17) et est conçu pour induire sélectivement la mort des cellules cancéreuses exprimant la CDH17 par l'intermédiaire d'un groupe de protéines dépendant de la CDH17 et du TRAILR2. La CDH17 est une molécule de la surface cellulaire exprimée dans les cancers gastro-intestinaux. Le but de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du BI 905711 associé à la chimiothérapie chez des patients ayant un cancer gastro-intestinal avancé. Cette étude est divisée en deux parties. La première partie est une phase d’escalade de dose, les patients recevront du BI 905711 associé à une chimiothérapie FOLFIRI et du bevacizumab. Les doses de BI 905711 seront progressivement augmentées au fur et à mesure des inclusions, afin de déterminer la dose adéquate. Le BI 905711 sera administré toutes les deux semaines au jour 3 de chaque cure de deux semaines. La chimiothérapie FOLFIRI et le bevacizumab seront administrés à J1 de chaque cure de deux semaines. Dans la seconde partie, les patients seront divisés en deux cohortes en fonction de leur type de cancer. Dans la cohorte 1, les patients avec un cancer colorectal seront distribués aléatoirement en deux groupes. Dans le groupe 1, les patients recevront du BI 905711 à la dose définie dans la première partie et suivant le même schéma de cure, avec une chimiothérapie FOLFIRI et du bevacizumab administrés à J1 de chaque cure de deux semaines. Dans le groupe 2, les patients recevront du BI 905711 à la dose définie dans la première partie et suivant le même schéma de cure, avec une chimiothérapie FOLFIRI administrée à J1 de chaque cure de deux semaines. La cohorte 2 inclura dans un seul groupe les patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique. Ils recevront du BI 905711 à la dose définie dans la première partie et suivant le même schéma de cure et la chimiothérapie FOLFIRI administrée à J1 de chaque cure de deux semaines. Après progression de la maladie, les patients seront suivis toutes les 12 semaines pour la survie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005091
• EudraCT/ID-RCB : 2021-003041-37

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase Ia/Ib, en ouvert, multicentrique, avec escalade de dose de BI 905711 en association avec une chimiothérapie suivie de cohortes d'expansion chez des patients atteints de cancers gastro-intestinaux avancés.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2, multicentrique, en escalade de doses. Cette étude est divisée en deux phases. A- Phase 1 d’escalade de dose : les patients reçoivent du BI 905711 IV associé à une chimiothérapie FOLFIRI IV et du bevacizumab IV. Les doses de BI 905711 sont progressivement augmentées au fur et à mesure des inclusions, afin de déterminer la dose adéquate. Le BI 905711 est administré à J3 de chaque cure de 2 semaines. La chimiothérapie FOLFIRI et le bevacizumab sont administrés à J1 de chaque cure de 2 semaines. B- Phase 2 d’expansion de cohorte : les patients sont divisés en deux cohortes en fonction de leur type de cancer. 1- Cohorte 1 : les patients ayant un cancer colorectal sont randomisés en deux bras de traitement. - Bras A : les patients reçoivent du BI 905711 IV à la dose définie dans la première phase, à J3 de chaque cure de 2 semaines, associé à une chimiothérapie FOLFIRI et du bevacizumab administrés à J1 de chaque cure de 2 semaines. - Bras B : les patients reçoivent du BI 905711 IV à la dose définie dans la première phase, à J3 de chaque cure de 2 semaines, associé à une chimiothérapie FOLFIRI administrée à J1 de chaque cure de 2 semaines. 2- Cohorte 2 : inclusion dans un seul groupe des patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique. Ils reçoivent du BI 905711 IV à la dose définie dans la première phase, à J3 de chaque cure de 2 semaines et la chimiothérapie FOLFIRI administrée à J1 de chaque cure de 2 semaines. Après progression de la maladie, les patients sont suivis toutes les 12 semaines pour la survie.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée (phase 1a) et évaluer l'efficacité (phase 1b)

Objectifs secondaires :

• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques (phase 1a et 1b).
• Evaluer la survie sans progression (phase 1b).
• Evaluer le rétrécissement de la tumeur (phase 1b).
• Evaluer la durée de la réponse objective (phase 1b).
• Evaluer le contrôle de la maladie (phase 1b).

Critères d’inclusion :

• Agés ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement, avancé, non résécable ou métastatique.
• CRC : Patients qui ont une progression de la maladie après avoir reçu en 1ère ligne un traitement à base d'oxaliplatine ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant à base d'oxaliplatine. Les patients ayant le gène BRAF muté seront exclus.
• Indice de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois selon l'avis de l’investigateur.
• Le patient doit accepter de fournir une biopsie (biopsie fraîche ou archives) pour l'analyse de biomarqueurs.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8.5 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues), bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : Créatinine sérique ≤1,5x LSN. Si la créatinine est > 1,5 x LSN, le patient est éligible si la clairance concomitante de la créatinine est ≥ 50 ml/min (≥ 0,05 L/min).
• Lipase sérique ≤ 1,5 LSN (uniquement pour la cohorte CRC) ; > 1.5 - 2.0 x LSN ou asymptomatique, >2.0 - 5.0 x LSN si relatif au PDAC (uniquement pour la cohorte PDAC).
• Récupération de tout événement indésirable (AE) de thérapies anticancéreuses antérieures, selon le CTCAE v5.0 de Grade 1, à l’exception de l’alopécie de Grade 2 ou de la neuropathie sensorielle périphérique, ou d’autres AE de Grade 2 selon CTCAE considérés comme non cliniquement significatifs selon l’avis de l’investigateur.
• Patients hommes ou femmes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP)1 et les hommes capables de donner naissance à un enfant doivent être prêts et capables d'utiliser des méthodes très efficaces de contraception selon les critères d’ICH M3 (R2), ce qui se traduit par un faible taux d'échec de moins de 1 % par an lorsque celle-ci est utilisée de façon uniforme et correcte.
• Consentement éclairé signé.
• Patient présentant une maladie mesurable ou non mesurable (phase 1a).
• Au moins une lésion cible qui peut être mesurée avec précision selon RECIST 1.1 (phase 1b).
• Adénocarcinome pancréatique CDH17 positif avancé, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement (patient PDAC).
• Patients qui ont une PD après un traitement de première ligne à base de platine et/ou de gemcitabine (patient PDAC).

Critères de non inclusion :

• Toute thérapie antérieure à base d'irinotécan dans la phase métastatique.
• Tout médicament non expérimental, y compris les agents anti-angiogéniques (bévacizumab ou ramucirumab ou aflibercept) et les anticorps anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab), dans les 14 jours.
• Tout médicament expérimental ou autre anticorps, y compris les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, dans les 28 jours.
• Actuellement inscrit à une autre étude clinique sur un dispositif (médical) ou un médicament. Les patients qui font l'objet d'un suivi ou d'une observation pour une autre étude clinique sont admissibles.
• Radiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement. Cependant, une radiothérapie palliative pour les métastases symptomatiques est autorisée si elle est terminée dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
• Toute maladie ou affection concomitante grave affectant la compliance aux exigences de l'étude ou qui est considérée comme pertinente pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du traitement à l’étude, telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique, infectieuse ou des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l’étude, et de l'avis de l’investigateur, qui rendrait le patient inapte à participer à l'étude.
• État pathologique connu du tube digestif, du foie et du pancréas, à l'exclusion de la pathologie sous étude, qui peut interférer avec l'évaluation de l'innocuité du traitement ou augmenter le risque de toxicité.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Historique de tumeurs malignes antérieures ou concomitantes, autres que celle traitée dans cette étude au cours des 2 dernières années. Sauf, traitement efficace des cancers de la peau sans mélanome, du carcinome in situ du col utérin, du carcinome canalaire in situ ou autres tumeurs malignes efficacement traitées et considérées comme guéries par un traitement local.
• Abus chronique d’alcool ou de drogues ou toute condition qui, selon l’avis de l’investigateur, fait du patient un participant peu fiable à l’étude ou peu susceptible de répondre aux exigences du protocole ou qui ne devrait pas terminer l’étude comme prévu.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de le devenir pendant l'étude ; les patientes qui ne sont pas d'accord avec l'interruption de l'allaitement depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Présence de métastases cérébrales ou sous-durales non contrôlées ou symptomatiques. L'inclusion de patients atteints de métastases cérébrales qui ont terminé un traitement local et qui sont considérés comme stables par l’investigateur, ou qui présentent des métastases cérébrales asymptomatiques nouvellement identifiées lors de la visite de sélection sera autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes est autorisée si la dose est restée stable au moins 1 semaine avant l'IRM de base.
• Les patients qui sont sous protection judiciaire et les patients qui sont légalement placés en institution.
• Chirurgie majeure (majeure selon l’évaluation de l’investigateur) réalisée dans les 28 jours précédant le début du traitement ou prévue dans les 3 mois suivant la visite de sélection, par exemple remplacement de la hanche.
• Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 msec selon l'évaluation locale.
• Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l’investigateur) du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes au repos (ECG), p. ex. bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré.
• Les patients dont la fraction d'éjection (EF) est inférieure à 50 % ou à la limite inférieure de la normale selon la norme standard seront exclus.
• Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la visite de sélection ne sont pas autorisés.
• Hypersensibilité connue aux traitements à l’étude ou à leurs excipients.
• Le patient a des antécédents connus ou des preuves cliniques du syndrome de Gilbert, ou est connu pour avoir l’un des génotypes suivants : UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 ou UGT1A1*6/*28.
• Toute contradiction avec la thérapie de fond proposée conformément aux étiquettes actuellement approuvées pour les traitements de la thérapie de fond.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La dose maximale tolérée et le nombre de patient présentant une toxicité limitant la dose (phase1a) et la réponse objective (phase 1b).