Etude BI 1443-0002: étude de phase 1b visant à déterminer si différentes combinaisons de BI 765063, ezabenlimab, chimiothérapie, cétuximab et BI 836880 aident les personnes atteintes d'un cancer de la tête et du cou ou d'un cancer du foie.

Résumé

Les tumeurs échappent à la surveillance du système immunitaire en utilisant en leur faveur plusieurs processus qui sont généralement impliqués dans l’auto-tolérance et l’inhibition de la réaction immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent exprimer des molécules à leur surface capables d’interagir avec les cellules du système immunitaire afin de leur échapper. Les cellules immunitaires ont des récepteurs « points de contrôle » à leur surface, qui lorsqu’ils sont activés, peuvent moduler l’activité immunitaire. Les cellules cancéreuses sont capables d’activer les points de contrôle qui induisent une inhibition de l’activité des cellules du système immunitaire normalement dirigées la tumeur. Il existe des thérapies qui bloquent les points de contrôle immunitaires (dont le checkpoint PD-1/PD-L-1) et réactivent la réponse immunitaire, induisant une régression tumorale importante et durable. Toutefois, ces effets bénéfiques demeurent limités à une minorité de patients, ce qui suggère que des stratégies de traitement supplémentaires, y compris des combinaisons d’immunothérapie sont nécessaires pour répondre à des besoins médicaux non couverts. Le BI 765063 est un anticorps humanisé dirigé contre le SIRΡα. Il bloque le point de contrôle inhibiteur SIRPα/CD47 et réactive ainsi la réponse immunitaire innée. La combinaison des anticorps inhibiteurs de SIRPα et des anticorps inhibiteurs de PD-1 (ezabenlimab) induit un effet antitumoral plus important et durable dans des études précliniques, ce qui suggère une potentielle action synergique des deux agents. L'objectif de cette étude est ainsi d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement avec BI 765063 toutes les 3 semaines en combinaison avec l’ezabenlimab chez des patients ayant un cancer de la tête et du cou ou un cancer du foie. Les patients seront attribués à une cohorte en fonction de leur type de cancer et des traitements déjà administrés. Tous les groupes de patients recevront du BI765063 associé à l’ezabenlimab et selon les groupes certains patients pourront recevoir en plus une chimiothérapie ou des traitements plus ciblés (cétuximab ou VEGF/ANG2). Les patients pourront continuer le traitement jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement, la survenue d’une toxicité ou jusqu’à un an de traitement. Les patients pourront continuer à bénéficier du/des traitement(s) à l’étude au-delà d’un an et pourront être traités au-delà de la progression initiale sous certaines conditions.  Les patients auront des visites de suivi de sécurité 30 jours après la fin de traitement puis tous les 3 mois. 

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004930
• EudraCT/ID-RCB : 2021-003473-59
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05249426

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude clinique de phase Ib, en ouvert, du BI 765063 en association avec le BI 754091 (ezabenlimab) seul ou avec le BI 836880, la chimiothérapie ou le cétuximab chez des patients atteints de carcinome de la tête et du cou à cellules squameuses (HNSCC) récurrent/métastatique ou de carcinome hépatocellulaire (HCC).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b en ouvert et multicentrique. Les patients sont attribués à une cohorte en fonction de leur cancer : carcinome de la tête et du cou à cellules squameuses (HNSCC) récurrent/métastatique ou de carcinome hépatocellulaire (HCC), et en fonction de leur ligne de traitement. Tous les patients reçoivent le BI 765063 IV ainsi que ezabenlimab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. - Cohorte A (patients avec HNSCC et en 2eme ligne de traitement) : les patients reçoivent en plus du cétuximab IV une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. - Cohorte B (patients avec HNSCC et en 2eme ligne de traitement) : les patients reçoivent en plus une chimiothérapie (choix investigateur). - Cohorte C (patients avec HCC et en 1ere ligne de traitement) : les patients reçoivent seulement le BI 765063 et ezabenlimab. - Cohorte D (patients avec HCC et en 1ere ligne de traitement) : les patients reçoivent en plus du VEGF/ANG2 IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. - Cohorte E (patients avec HCC et en 2eme ligne de traitement) : les patients reçoivent en plus du VEGF/ANG2 IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. Les patients peuvent continuer le traitement jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement, la survenue d’une toxicité ou jusqu’à un an de traitement. Les patients peuvent continuer à bénéficier du/des traitement(s) à l’étude au-delà d’un an et peuvent être traités au-delà de la progression initiale sous certaines conditions (en fonction du bénéfice apporté, de l’avis de l’investigateur et l’approbation du promoteur. La signature d’un consentement séparé est requise).  Les patients ont des visites de suivi de sécurité 30 jours après la fin de traitement puis tous les 3 mois. 

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’occurrence d’évènements indésirables émergents.
• Evaluer la durée de la réponse objective.
• Evaluer la meilleure réponse globale.
• Evaluer la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Agés ≥ 18.
• Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie d’au moins 3 mois.
• Patients homozygotes pour l'allèle V1 (y compris allèles V1-like) de SIPRα (génotype V1/V1 SIPRα). Le polymorphisme SIPRα sera évalué par prélèvement sanguin (analyse de l’ADN du patient) au cours de la visite de sélection 1.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• Accepter de fournir une biopsie (obligatoire) avant le traitement (comme ligne de référence) et une biopsie tumorale fraîche.
• Les femmes en âge de procréer doivent être prêtes et capables d’utiliser une méthode de contraception efficace.
• Consentement éclairé signé.
• Critères inclusion pour les patients ayant un carcinome de la tête et du cou à cellules squameuses (HNSCC):
• Patients atteints d'HNSCC récurrent ou métastatique confirmé sur le plan histologique ou cytologique de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et du larynx, considéré incurable par des thérapies locales.
• Patients récurrents/métastatiques n’ayant reçu aucun inhibiteur de checkpoints immunitaires et qui ont progressé sous une thérapie standard à base de platine. Les traitements antérieurs qui sont acceptés - sans s'y limiter- sont : le cisplatine ou le carboplatine ainsi que des combinaisons de cisplatine ou de carboplatine avec un ou plusieurs traitements tels que le cétuximab, le 5-FU, le docétaxel ou le paclitaxel.
• Le niveau d'expression PD-L1 doit être disponible.
• L'état d'infection par le papillomavirus (HPV) doit être disponible.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
• Critères inclusion pour les patients ayant un carcinome hépatocellulaire (HCC):
• HCC avancé localement/métastatique et/ou incontrôlable comme confirmé histologiquement ou diagnostiqué par imagerie selon les critères de l'AASLD et qui ne sont pas sensibles à une approche thérapeutique ou à une thérapie locorégionale
• Score Child Pugh A.
• Etat de virologie hépatique documenté tel que confirmé par détection d’antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), d’anticorps contre la protéine core de l'hépatite B (anti-HBc), de l'ADN du virus de l’hépatite B (HBV), de l'anticorps contre le virus de l'hépatite C (anti-HCV) et l’ARN de virus de l'hépatite C (HCV).
• Les patients atteints de HBV active sont autorisés sous condition.
• Les patients atteints de HCV sont autorisés, mais une thérapie antivirale n'est pas autorisée pendant l'étude.
• Si sérologie VIH positive: nombre de CD4+ ≥ 250 cellules/µL; . charge virale non détectable; thérapie antirétrovirale hautement active; un spécialiste du VIH/maladies infectieuses doit être consulté.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatologique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 5,0 x LSN, bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN, albumine ≥ 28 g/L.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
• INR et TCA ≤ 2,0 x LSN .

Critères de non inclusion :

• Au moins un allèle V2 pour le SIRΡα, c.-à-d. allèles V1/V2 ou V2/V2.
• Métastases symptomatiques/actives du système nerveux central (CNS).
• Thérapie cellulaire avec des cellules embryonnaires allogéniques ou transplantation d'organes solides.
• Toute tumeur nécessitant une intervention thérapeutique urgente.
• Présence de cancers invasifs actifs, autres que celui traité dans cette étude, dans les 5 ans précédant la sélection, sauf le carcinome basocellulaire de la peau, traité de façon appropriée, ou le carcinome in situ du col de l’utérus, ou d'autres tumeurs locales considérées guéries par un traitement local.
• maladie auto-immune active ou avec historique documenté de maladie auto-immune, nécessitant un traitement systémique. Toutefois, les patients atteints de vitiligo, d'asthme ou d'atopie, d'alopécie, ou de toute affection cutanée chronique qui n'a pas besoin d'un traitement systémique, d'hypothyroïdie auto-immune sous dosage hormonal stable et/ou de diabète de type 1 sous régime d’insuline stable sont éligibles.
• Historique d’événement hémorragique ou thromboembolique grave au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents connus de réactions graves liées à la perfusion d'anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0).
• Traitement systémique avec un immunosuppresseur dans la semaine précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite active non infectieuse.
• Hyperglycémie incontrôlée, d’acidocétose diabétique (ACD) ou d'autres troubles métaboliques qui les exposent à un risque élevé ou qui les rendent inaptes à recevoir un traitement à l’étude.
• Toute toxicité non résolue résultant d'une thérapie antérieure supérieure au CTCAE de Grade 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de Grade 2 en raison d'une thérapie au préalable à base de platine.
• Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée de classe NYHA (New York Heart Association) III ou IV.
• Patients présentant des anomalies importantes détectées par ECG définies comme dysrythmie cardiaque (> grade 2, NCI CTCAE v5.0).
• Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux spécifique jusqu'à ce que tous les signes d'infection soient résolus et que le traitement anti-infectieux soit arrêté au moins 2 semaines avant la première administration du traitement à l’étude (à l'exclusion de l'infection par le VIH ainsi que de l'infection par le VHB et le VHC pour les patients atteints de HCC).
• Les patients qui ont reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le démarrage du traitement à l’étude.
• Les patients dont l'état médical (y compris chirurgical) ou psychologique (y compris l'alcoolisme ou la toxicomanie) est instable et peut avoir une incidence sur l'achèvement de l'étude et/ou la conformité, et/ou la capacité de donner un consentement éclairé.
• Chirurgie importante liée au traitement, terminée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l’étude.
• Traitement avec une thérapie systémique anticancéreuse ou un traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) de la première administration des traitements à l’étude.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation (exception pour la radiothérapie palliative dans d'autres région que la poitrine).
• Femmes enceintes, allaitantes ou qui prévoient une grossesse pendant l'étude.
• Tout traitement antérieur avec tout anti-PD-(L)1, anti-SIRΡα, ou anti-VEGF (pour les cohortes utilisant le BI 836880 uniquement), sauf pour les patients traités dans la cohorte HCC en 2nde ligne où un traitement antérieur avec atézolizumab + bévacizumab est requis.
• Patients atteints de carcinome nasopharyngé (seulement pour cohorte HNSCC).
• Critères d'exclusions supplémentaires pour la cohorte HCC:
• HCC fibrolamellaire connu, HCC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et HCC.
• Tumeur de type HCC infiltré diffus.
• Les ascites cliniquement significatives, définies comme des ascites nécessitant une intervention non pharmacologique (par ex. paracentèse) pour maintenir un contrôle symptomatique, dans les 6 mois précédant la première dose prévue.
• Score de Child Pugh B et C.
• Encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédant la première dose prévue.
• Hypertension artérielle mal maîtrisée.
• Traitement actuel ou récent (dans les 10 jours suivant la première dose de traitements à l'étude) avec des traitements antiplaquettaires tels que le dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.
• Historique de troubles de saignement récents ou risque de saignement (y compris historique pour fistules, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominaux) dans les 6 mois suivant le début des traitements à l'étude.
• Patients avec des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement.
• L'utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) à dose complète d'anticoagulants oraux ou parentéraux (selon les directives locales) ou d'agents thrombolytiques.
• Traitement quotidien chronique avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), à l'exception de l'ASA à faible dose utilisée comme anticoagulant prophylactique.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La réponse objective.