Etude BI 1479-0001: étude de phase 1 d’escalade de dose, avec confirmation et extension de la dose de BI 1810631 en monothérapie, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées ou métastatiques avec mutations du gène HER2.

Résumé

La plupart des patients atteints de tumeurs localement avancées ou métastatiques ont une faible probabilité de survie à leur maladie, ce qui justifie le besoin important de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les mutations du gène HER2 sont de potentiels oncogènes et la prévalence la plus élevée de mutations de HER2 est observée dans le cancer neuroendocrinien de la prostate, le carcinome épidermoïde cutané métastatique et le cancer de la vessie (tous > 10 % des cas). Cependant, une prévalence significative de mutation du gène HER2 est également observée dans des cancers plus fréquents, y compris les cancers du poumon, colorectaux et du sein, indiquant une base importante de patients supplémentaires qui pourraient être traités par des inhibiteurs de HER2. Actuellement, il n'existe aucun traitement ciblé approuvé pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec mutation du gène HER2. Les médecins sont à la recherche de traitements qui ont des profils de tolérance et de sécurité acceptables avec des effets secondaires et des résultats prévisibles, conçus pour des populations de patients facilement identifiables par des tests rapides, efficaces et largement disponibles. Ainsi, un inhibiteur sélectif de HER2, avec un profil de sécurité acceptable et prévisible est nécessaire. Des essais cliniques sont en cours sur de nouveaux composés qui visent l’inhibition des mutations du gène HER2. Le BI 1810631 est un inhibiteur hautement sélectif du gène HER2. Les études pré-cliniques sur le BI 1810631 ont montré une activité antitumorale et un profil de sécurité qui justifient de réaliser des essais cliniques. Le but de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance ainsi que l’efficacité du BI 1810631 en monothérapie chez des patients ayant des tumeurs solides métastatiques avec mutation du gène HER2. La phase 1a est une phase d’escalade de dose, les patients recevront le BI 1810631 une fois par jour ou deux fois par jour par cure de 3 semaines, jusqu'à une toxicité excessive du traitement ou le retrait du consentement, selon la première éventualité. Dans la phase d'expansion 1b de cet essai, trois cohortes seront traitées dans le but de démontrer un bénéfice clinique important pour les populations de patients respectives. Les patients recevront le BI 1810631 à la dose définie dans la phase 1a, par cure de 3 semaines, jusqu'à une toxicité excessive du traitement ou le retrait du consentement, selon la première éventualité. Des visites additionnelles de suivi après la visite de suivi de la sécurité à 30 jours après l’interruption du traitement seront réalisées seulement pour les patients qui n’ont pas progressé sous traitement. Elles seront réalisées toutes les 12 semaines au moins jusqu’à progression, l’introduction d’un nouveau traitement anticancéreux, le décès, la perte de vue, le retrait de consentement ou la fin de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005111
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004563-47
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04886804

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique de phase I d’escalade de dose, en ouvert, avec confirmation et extension de la dose de BI 1810631 en monothérapie, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques avec mutations du gène HER2

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1 d’escalade de dose, en ouvert, multicentrique. Cette étude se divise en deux parties : - Partie 1a (phase d’escalade de dose) : les patients reçoivent le BI 1810631 une fois par jour ou deux fois par jour par cure de 3 semaines, jusqu'à une toxicité excessive du traitement ou le retrait du consentement, selon la première éventualité. - Partie 1b (phase de confirmation de dose) : les patients sont distribués dans 3 différentes cohortes en fonction de leur cancer et de leur première ligne de traitement. Les patients reçoivent le BI 1810631 à la dose définie lors de la phase 1a par cure de 3 semaines, jusqu'à une toxicité excessive du traitement ou le retrait du consentement, selon la première éventualité. Des visites additionnelles de suivi après la visite de suivi de la sécurité à 30 jours après l’interruption du traitement sont réalisées pour les patients qui n’ont pas progressé sous traitement, toutes les 12 semaines au moins jusqu’à progression, l’introduction d’un nouveau traitement anticancéreux, le décès, la perte de vue, le retrait de consentement ou la fin de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Étudier la sécurité et la tolérance (phase 1a) et évaluer le taux de réponse tumorale objective conformément aux critères du RECIST version 1.1 (phase 1b).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la réponse objective.
• Évaluer le contrôle de la maladie selon RECIST 1.1.
• Évaluer la survie sans progression (PFS) selon RECIST 1.1.
• Évaluer la réponse objective selon les critères RANO-BM.
• Évaluer le contrôle de la maladie selon les critères RANO-BM.
• Évaluer le nombre de patients ayant présenté des DLT pendant toute la période de traitement.
• Caractériser les paramètres pharmacodynamiques.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans
• Score de performance ECOG de 0 ou 1.
• Disponibilité et volonté du patient de fournir un échantillon tumoral pour confirmer le statut du gène HER2. Un échantillon tumoral archivé obtenu à tout moment avant l'inclusion dans l'étude peut être utilisé.
• Patient désireux et capable de se conformer aux exigences du protocole pour les biopsies tumorales (les biopsies de métastases cérébrales ne sont pas autorisées).
• Récupération de toute toxicité antérieure liée au traitement à ≤ CTCAE Grade 1 au début du traitement (sauf pour l'alopécie, la neuropathie sensorielle stable et l'hypothyroïdie (patients sous traitement substitutif de la thyroïde) qui doit être ≤ CTCAE Grade 2).
• Diagnostique de tumeur solide de stade avancée, non résécable et/ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement. Présence d'au moins une lésion mesurable selon le RECIST v1.1.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, Phosphatase alcaline < 5 x LSN.
• Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 50 mL/min - calculé à l'aide de la formule d'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI).
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines au début du traitement selon l’investigateur.
• Patient homme ou femme. Les femmes en âge de procréer et les hommes en mesure d'avoir un enfant doivent être prêts et capables d'utiliser des méthodes de contraceptions efficaces.
• Consentement éclairé signé.
• Critères additionnels pour la Phase Ia:
• Patient avec un diagnostic documenté de mutation HER2 : surexpression OU amplification génique OU mutation somatique non synonyme OU réarrangement génique impliquant HER2 ou NRG1.
• Patient pour lequel le traitement standard n’a pas fonctionné, ou pour lesquels il n’existe aucun traitement dont l’efficacité est prouvée, ou qui ne sont pas éligibles aux thérapeutiques connues.
• Critères additionnels pour la Phase Ib:
• Patient NSCLC avec mutation HER2 dans le domaine de la tyrosine kinase (TKD) documentée selon les résultats du laboratoire local (cohorte 1)
• Patient ayant reçu, dans le cadre de son cancer avancé/métastatique, au moins une ligne de traitement systémique comprenant une combinaison de chimiothérapie à base de platine. Les patients atteints d'un NSCLC qui présentent des aberrations génomiques supplémentaires (telles que (mais sans s’y limiter) les mutations EGFR non résistantes, la mutation EGFR T790M, le réarrangement ALK, le réarrangement ROS et la mutation BRAF V600E) pour lesquelles un traitement ciblé approuvé est disponible comme traitement standard, doivent déjà l’avoir reçu. (cohorte 1)
• Patient NSCLC avec mutation HER2 dans le domaine de la tyrosine kinase (TKD) documentée selon les résultats du laboratoire local. (Les patients ne sont pas éligibles s’il est prouvé que la mutation du domaine de la tyrosine kinase HER2 n'était pas présente jusqu'à la progression de la maladie après un traitement au préalable avec un inhibiteur ciblé) (cohorte 2).
• Patient naïf de traitement pour son NSCLC (aucun traitement systémique antérieur incluant chimiothérapie, immunothérapie ou traitement ciblé pour l'adénocarcinome de stade IIIB ou IV (en revanche, une chimiothérapie néo ou adjuvante, une chimio-radiothérapie ou une radiothérapie est autorisée si au moins 6 mois se sont écoulés avant la progression de la maladie)) (cohorte 2).
• Patient NSCLC avec mutation HER2 en dehors du domaine de la tyrosine kinase (TKD) documentée selon les résultats du laboratoire local (cohorte 3).
• Patient ayant reçu, dans le cadre de son cancer avancé/métastatique, au moins une ligne de traitement systémique comprenant une combinaison de chimiothérapie à base de platine (cohorte 3).

Critères de non inclusion :

• Intervention chirurgicale majeure (selon l’évaluation de l’investigateur) réalisée dans les 4 semaines précédant la première prise du traitement à l’étude ou prévue dans les 6 mois suivant le screening.
• Tumeurs malignes antérieures ou concomitantes au cours des 2 dernières années autres que celle traitée dans cette étude.
• Traitement anticancéreux systémique ou traitement par un traitement expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (la durée la plus courte entre les deux) de la première prise du traitement à l’étude.
• Patients qui doivent ou qui souhaitent continuer à prendre des médicaments à usage interdit pendant l’étude (se référer à la Section 4.2.2.1 du protocole pour plus de détails) ou tout médicament considéré comme susceptible d'interférer avec la sécurité de l'essai.
• Utilisation concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats de la P-gp ou de la BCRP.
• Traitement par des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4.
• Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (PPIs), ou inhibiteurs potassiques compétitifs de l'acide (PCAB).
• Traitement antérieur avec un TKI ciblant HER2 (pour la phase Ib, les patients NSCLC uniquement, cohortes 1 et 3).
• Radiothérapie dans les 2 semaines avant la première prise du traitement à l'étude sauf Radiothérapie palliative dans des régions autres que la poitrine, qui est autorisée jusqu'à 1 semaine avant la première prise du traitement à l'étude.
• Tout antécédent ou condition concomitante qui, selon l’avis de l’investigateur, compromettrait la capacité du patient à se conformer à l’étude ou nuirait à l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité du traitement à l’étude.
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires telles qu'une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive classification NYHA ≥ III ou IV, un angor instable ou une arythmie mal contrôlée, considérés comme cliniquement significatifs par l’investigateur. Un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première prise du traitement à l’étude.
• Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l’investigateur) du rythme, de la conduction ou de la morphologie des ECG au repos, p. ex. bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré.
• Moyenne de l’intervalle QT corrigé au repos (QTcF) > 470 msec.
• Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT.
• Fraction d'éjection (EF) < 50 % ou à la limite inférieure de la normale de la norme institutionnelle.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui prévoient une grossesse pendant l'essai ou dans les 30 jours suivant la dernière dose de traitement.
• Présence ou antécédents d'une maladie cérébrale, sous-durale ou lepto-méningée non contrôlée ou symptomatique, à moins que l’investigateur ne considère qu'elle est stable et qu'un traitement local n'ait été effectué.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Antécédents connus d'allergie au traitement à l'étude ou à tout excipient du traitement à l’étude.
• Abus d'alcool ou de drogues, selon l'avis de l’investigateur, qui limiterait la capacité du patient de se conformer aux exigences du protocole.
• Les patients qui risquent de ne pas se conformer aux exigences du protocole ou de ne pas terminer l’essai comme prévu.
• Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie connue préexistante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le nombre des toxicités limitant la dose (DLT) et la réponse objective.