Étude BIG-1 : étude de phase 3 randomisée comparant, l’idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l’induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et enfin le mycophénolate mofétil à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH), chez des patients allogreffés ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM), en première rémission complète.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie aiguë myéloïde.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Greffe

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 18 et 60 ans.

Promoteur :

Centre Hospitalier Universitaire (CHU) d'Angers

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

PHRC National Cancer 2010

Collaborations :

Groupe Ouest Est d'étude des Leucémies Aiguës et autres Maladies du Sang (GOELAMS) Acute Leukemia French Association (ALFA)

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 15/01/2015
Nombre d'inclusions prévues : 3100
Nombre effectif : 190 au 15/10/2015
Clôture prévue le : 15/01/2021

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie liée à la multiplication incontrôlée de cellules anormales tumorales dans le sang qui envahissent la moelle osseuse. Le traitement vise à obtenir la disparition des cellules anormales tumorales, il comporte plusieurs étapes : l’induction dont l’objectif est d’obtenir une rémission c’est-à-dire la disparition des signes de la LAM, la consolidation pour maintenir la rémission, l’intensification selon le risque de rechute de la leucémie et dans le cas d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CHS- allogreffe). L’objectif de cette étude est d’étudier la survie globale à 3 ans chez les patients âgés de 18 à 60 ans ayant une LAM en comparant des protocoles de chimiothérapie, et d’évaluer l’incidence cumulative de la GVH aigüe ainsi que la survie sans leucémie à 18 mois. Répartition R1 : Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour le traitement d’induction : Les patients du premier groupe (R1A) recevront de la daunorubicine en perfusion IV lente (30 min) du premier au troisième jour et de la cytarabine en perfusion IV continue sur 24 h du premier au septième jour. Les patients du deuxième groupe (R1B) recevront de l’idarubicine en perfusion IV lente (30 min) du premier au cinquième jour et de la cytarabine en perfusion IV continue sur 24 h du premier au septième jour. Répartition R2 : Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour un rattrapage de l’induction (consolidation) : Les patients du premier groupe (R2A) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. Les patients du deuxième groupe (R2B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. En cas de réponse complète, partielle ou incomplète après la première cure, le traitement sera répété pour 2 ou 3 cures en fonction de l’indication de l’allogreffe. En cas de réponse complète, partielle ou incomplète après la cure de rattrapage, celle-ci sera considérée comme la consolidation n°1 et le patient recevra 1 ou 2 cures de consolidation en fonction de l’indication de greffe allogénique. En absence de réponse complète, partielle ou incomplète après 2 cures, le traitement est arrêté et le patient sorti de l’essai.. Répartition R4 : Les patients seront répartis de façon aléatoire en 4 groupes pour le traitement post-induction : Les patients du premier groupe (R4A) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. Les patients du deuxième groupe (R4B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique. Les patients du troisième groupe (R4C) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. Les patients du deuxième groupe (R4B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique. S’il n’y a pas d’indication à l’allogreffe, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes de consolidation selon la répartition R2 : - Premier groupe R2 : les patients recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. - Deuxième groupe R2 : les patients recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. S’il y a une indication à l’allogreffe, les patients seront classés en 2 groupes selon leur risque : Pour le groupe de risque intermédiaire selon l’âge et le score de Sorror qui est un score de comorbidités prédictif de survie à 10 ans, les patients auront soit : 1 - Une allogreffe myéloablative standard - MAC - (patients < 45 ans et dont le score de Sorror est <= à 2) et recevront du busulfan en monodose en perfusion IV de 3 h pendant 4 j de du septième au quatrième jours avant l’allogreffe, du cyclophosphamide en perfusion IV de 2 ou 4 h pendant 2 j du troisième au deuxième jours avant l’allogreffe et du SAL de 8 à 12 h en perfusion IV pendant 2 j du troisième au deuxième jours avant l’allogreffe en cas de greffe phénoidentique. 2 - En prophylaxie de la GVH, les patients seront répartis de façon aléatoire selon la répartition R3 en 2 groupes : - Premier groupe R3 MAC : les patients recevront de la ciclosporine en IV la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe ainsi que du méthotrexate aux premier, troisième et sixième jours. - Deuxième groupe R3 MAC : les patients recevront de la ciclosporine en IV à partir de la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe ainsi que de l’acide mycophénolique en PO matin et soir du jour de l’allogreffe jusqu’au vingt-huitième jour ou quarante cinquième jour selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement. 3 - Une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite - RIC - (patients âgés > 45 ans ou < 45 ans avec un score de Sorror >= 2) et recevront du busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j du quatrième au troisième jour avant l’allogreffe, de la fludarabine en perfusion IV de 30 minutes pendant 5 j du sixième au deuxième jours avant l’allogreffe.et du SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j du troisième au deuxième jours avant l’allogreffe. 4 - En prophylaxie de la GVH, les patients seront répartis de façon aléatoire selon la répartition R3 en 2 groupes : - Premier groupe R3 RIC : les patients recevront de la ciclosporine en IV à partir de la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe. - Deuxième groupe R3 RIC : les patients recevront de la ciclosporine en IV à partir de la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe ainsi que de l’acide mycophénolique en PO matin et soir du jour de l’allogreffe jusqu’au vingt-huitième jour ou quarante cinquième jour selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement. Pour le groupe de risque défavorable : les patients recevront une première séquence de chimiothérapie de consolidation en vue d’une allogreffe séquentielle - RIC Seq - et seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : - Premier groupe R2 RIC Seq : les patients recevront 2 perfusions de cytarabine par 24 h à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. - Deuxième groupe R2 RIC Seq : les patients recevront 2 perfusions de cytarabine par 24 h à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours. Puis les patients recevront une séquence de conditionnement, s’il s’agit d’un donneur apparenté ou non 10/10 ou 9/10, la source de cellules souches périphériques et le type de conditionnement seront les suivants : fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j de du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, cytarabine en perfusion IV de 2 h pendant 4 j du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, amsacrine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, busulfan en perfusion IV de 3 h pendant 2 j du sixième au cinquième jour avant l’allogreffe, cyclophosphamide en perfusion IV de 2 h pendant 2 j du quatrième au troisième jour avant l’allogreffe et SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j du troisième au deuxième jour avant l’allogreffe. Les patients recevront une prophylaxie de la GVH composée de ciclosporine en perfusion IV à partir de la veille de l’allogreffe diminuée à partir du soixantième jour pour un arrêt au quatre-vingt dixième jour et de l’acide mycophénolique en 2 prises en perfusion IV de pendant 4 semaines. A partir de J120 en l’absence de GVH (ou à 30 j de l’arrêt des immunosuppresseurs), les patients recevront l’injection des lymphocytes du donneur. Ce schéma pourra être répété 3 fois en l’absence de réaction de GVH.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 60 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF2608
  • EudraCT/ID-RCB : 2014-000699-24
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02416388

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Norbert IFRAH

4 rue Larrey,
49933 Angers,

02 41 35 44 72

http://www.chu-angers.fr

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

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null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase 3 visant à améliorer la survie globale des LAM de l’adulte de 18 à 60 ans en comparant l’idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l’induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et le mycophénolate mofétil à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients allogreffés en première rémission complète : essai Backbone Inter-Group-1 (BIG-1).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. La durée du traitement est de 6 mois et le suivi des patients est de 3 mois. Randomisation R1 (induction) Les patients sont randomisés en 2 bras pour le traitement d’induction : - Bras R1A : les patients reçoivent de la daunorubicine 90 mg/m2/j en perfusion IV lente de 30 min de J1 à J3 et de la cytarabine 200 mg/m2/j en perfusion IV continue sur 24 h de J1 à J7. - Bras R1B : les patients reçoivent de l’idarubicine 9 mg/m2/j en perfusion IV lente de 30 min de J1 à J5 et de la cytarabine 200 mg/m2/j en perfusion IV continue sur 24 h de J1 à J7. Randomisation R2 (rattrapage de l’induction) Les patients sont randomisés en 2 bras pour un rattrapage de l’induction : - Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. - Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. Si le patient est en réponse complète, partielle ou incomplète après la première cure, le traitement est répété pour 2 ou 3 cures en fonction de l’indication de l’allogreffe. Si le patient est en réponse complète, partielle ou incomplète après la cure de rattrapage, celle-ci sera considérée comme la consolidation n°1 et le patient reçoit donc 1 ou 2 cures de consolidation en fonction de l’indication de greffe allogénique. Le traitement est arrêté et le patient sorti de l’essai en l’absence de réponse complète, partielle ou incomplète, après 2 échecs avec la cure de rattrapage. Randomisation R4 (post induction) Les patients sont randomisés en 4 bras pour le traitement post-induction : - Bras R4A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. - Bras R4B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5 ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique. - Bras R4C : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. - Bras R4D : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5 ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique. Pour la consolidation, s’il n’y a pas d’indication à l’allogreffe, les patients sont randomisés en 2 groupes selon la randomisation R2 : - Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. - Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. S’il y a une indication à l’allogreffe, les patients sont classés en 2 groupes selon leur risque : Pour le groupe de risque intermédiaire selon l’âge et le score de Sorror : 1 - Pour une allogreffe myéloablative standard (MAC) chez les patients < 45 ans et dont le score de Sorror est <= 2 : busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 4 j de J-7 à J-4, du cyclophosphamide en perfusion IV de 2 ou 4 h pendant 2 j de J-3 et à J-2 et en cas de greffe phénoidentique du SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 et à J-2. 2 - En prophylaxie de la GVH, les patients sont randomisés selon la randomisation R3 en 2 bras : - Bras MAC R3A : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/ PO à partir de J-3 ainsi que du méthotrexate 15 mg/m2 à J1, puis 10 mg/m2 à J3, J6 et J11. - Bras MAC R3B : les patients reçoivent de la ciclosporine 3mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/ PO à partir de J-3 ainsi que de l’acide mycophénolique 720 mg PO matin et soir de J0 à J28 ou J45 selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement. 3 - Pour une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite (RIC) chez les patients >= 45 ans ou < 45 ans avec un score de Sorror > 2 : busulfan en monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j de J-4 à J-3, de la fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 5 j de J-6 à J-2 et du SAL en IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 à J-2. 4 - En prophylaxie de la GVH, les patients sont randomisés selon la randomisation R3 en 2 bras : - Bras RIC R3A : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/j PO à partir de J-3. - Bras RIC R3B : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/j PO à partir de J-3 ainsi que de l’acide mycophénolique 720 mg PO matin et soir de J0 à J28 ou J45 selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement. Pour le groupe de risque défavorable : pour une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite séquentielle (RIC-Seq) les patients reçoivent une première cure de chimiothérapie de consolidation et sont randomisés en 2 bras : - Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine 3,0 g/m2/12 h à forte dose en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. - Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine 1,5 g/m2/12 h à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5. Puis, les patients reçoivent une cure de conditionnement, s’il s’agit d’un donneur apparenté ou non 10/10 ou 9/10, la source de cellules souches périphériques et le type de conditionnement seront les suivants : fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 4 jours de J-13 à J-10, cytarabine en perfusion IV de 2 h pendant 4 j de J-13 à J-10, amsacrine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j de J-13 à J-10, busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j de J-6 à J-5, cyclophosphamide en perfusion IV de 2 h pendant 2 j de J-4 à J-3 et SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 à J-2. Les patients reçoivent une prophylaxie de la GVH composée de ciclosporine 3mg/kg/j en perfusion IV à partir de J-1 diminuée à partir de J60 pour un arrêt à J90 et de l’acide mycophénolique 30mg/kg/j en 2 prises en perfusion IV de J0 à J28. A partir de J120 en l’absence de GVH (ou à 30 j de l’arrêt des immunosuppresseurs), le patient reçoit l’injection de lymphocytes du donneur. Ce schéma peut être répété 3 fois en l’absence de GVH.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer des schémas thérapeutiques à l’induction R1 (idarubicine et daunorubicine) et au rattrapage de l’induction R2 (cytarabine à forte dose et à dose intermédiaire) sur la survie globale à 3 ans. Comparer deux schémas thérapeutiques dans la prévention de la GVH chez les patients allogreffés (incidence cumulative). Comparer 4 schémas thérapeutiques de post-induction R4 (cytarabine à forte dose et à dose intermédiaire associée ou non à une nouvelle molécule thérapeutique) sur la survie sans leucémie à 18 mois.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer le taux de rémission complète avec et sans restauration complète de l’hémogramme (induction R1).
  • Evaluer la toxicité des traitements idarubicine et daunorubicine à l’induction R1, et les 2 doses de cytarabine en post-induction R2 et les nouvelles molécules évaluées en phase post-induction.
  • Evaluer le taux de décès précoces à l’induction R1 et pendant la phase de traitement post-induction R2 et R4.
  • Evaluer l’incidence cumulative de rechute et de décès en première rémission complète (R1, R2, R4).
  • Evaluer la survie sans évènement et sans rechute (R1, R2, R4) ainsi que la survie globale (R4).
  • Evaluer le taux d’allogreffes réalisées en première rémission complète chez les patients éligibles (R1, R2, R4).
  • Comparer l’impact de la randomisation R1, R2, R4 chez les patients allogreffés et les patients non-allogreffés.
  • Valider des facteurs moléculaires pronostics connus mais non utilisés comme décisionnels dans l’étude actuelle.
  • Identifier de nouveaux facteurs pronostics moléculaires.
  • Evaluer l’incidence cumulative des GVH chroniques sévères à 1 an (R3).
  • Evalue le taux de mortalité liée à l’allogreffe à 1 an (R3).
  • Evaluer les incidences cumulatives de rechute à 1 an R3).
  • Evaluer la survie globale (R3).
  • Evaluer la survie sans maladie des patients de risque défavorable avec indications d’allogreffes étendues aux donneurs 9/10 et modalités de conditionnement adaptées à 1 an.

Critères d’inclusion :

  • Age > 18 ans et < 60 ans.
  • Patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire à un traitement myélodysplasique ou à un traitement anticancéreux.
  • Patients non traités antérieurement pour la LAM sauf par de l’hydroxyurée.
  • Etat général conservé (Indice de performance <= 3 (OMS)).
  • Absence d’infection sévère non contrôlée.
  • Fonction hépatique : transaminases <= 2,5 x LNS et bilirubine totale <= 2 x LNS, sauf si ces anomalies biologiques sont liées à la leucémie.
  • Fonction rénale : créatinine < 150 µmol/L sauf si cette anomalie biologique est liée à la leucémie.
  • Patients affiliés ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients inclus dans le protocole BIG-1.
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traité dans l’essai BIG-1 et classé dans le groupe de risque intermédiaire.
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) absence de cancer métastasique ou évolutif, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Patients ayant une leucémie aigüe promyélocytaire (LAM3) avec soit t(15;17), soit recherche positive du transcrit PML-RARA ou une LAM rattachée au groupe CBF avec soit t(8;21), soit t(16,16) ou inv(16), soit une recherche positive des transcrits associes à ces anomalies cytogénétiques (RUNX1-RUNX1T1, CBFBMYH11).
  • Patients ayant une LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieurement connu selon la classification OMS 2008.
  • Patients ayant une LAM ou une leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie (Ph1+) antérieure.
  • Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant le traitement, y compris l'allogreffe.
  • Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation.
  • Infection sévère non contrôlée au moment de l’inclusion.
  • Sérologie positive pour VIH 1 ou 2 ou HTLV 1 ou 2, ou infection virale active au virus de l’herpès B ou C.
  • Patient sous Aide Médicale d’Etat.
  • Non obtention d’une rémission complète après l’induction et/ou le rattrapage pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH).
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traités dans l’essai BIG-1 et classés soit dans le groupe de risque favorable, soit dans le groupe de risque défavorable.
  • Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Taux de survie globale à 3 ans à l’induction R1 (idarubicine et daunorubicine) et à la phase de post-induction R2 (cytarabine à forte dose et à dose intermédiaire). - Incidence cumulative de la GVH en fonction du traitement considéré R3. - Survie sans leucémie à 18 mois en fonction du traitement considéré R3.

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