Etude BIS-Program : étude randomisée évaluant l’immunothérapie de courte durée avec l’atezolizumab chez des patients ayant un cancer du sein précoce.

Résumé

L'immunothérapie aide à renforcer ou à rétablir la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Dans le cas des tumeurs n'exprimant aucun récepteur, comme le cancer du sein triple négatif, l'immunothérapie peut faire partie de la stratégie thérapeutique. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'impact de l’immunothérapie de courte durée avec l’atezolizumab chez des patients ayant un cancer du sein précoce. Les patients seront répartis en 2 groupes selon leur maladie : 1- Groupe 1 (cancer du sein triple négatif) : les patients seront répartis de façon aléatoire en 4 sous-groupes. - les patients du 1er sous-groupe ne recevront aucun traitement, - les patients du 2ème sous-groupe recevront de l'atezolizumab seul (une seule perfusion par voie intraveineuse), - les patients du 3ème sous-groupe recevront de l'atezolizumab (une seule perfusion intraveineuse) en association avec l'ipatasertib en prise orale tous les jours pendant 14 jours commençant en même temps que l'atezolizumab, - les patients du 3ème sous-groupe recevront de l'atezolizumab et du bevacizumab (une seule perfusion par voie intraveineuse). Les patienst recevront ses traitements environ 15 jours avant la chirurgie ou le début de la chimiothérapie néoadjuvante. 2- Groupe 2 (HER2+) : les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes. - les patients du 1er sou-groupe ne recevront aucun traitement, - les patients du 2ème sous-groupe recevront de l'atezolizumab (une seule perfusion par voie intraveineuse) en association avec du trastuzumab et du pertuzumab (une perfusion par voie intraveineuse). Les patients recevront ses traitements environ 15 jours avant la chirurgie ou le début de la chimiothérapie néoadjuvante. La durée maximale de suivi sera de 30 jours après la dernière dose de médicament.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004796
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004696-41
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05180006

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Impact de l’immunotherapie néoadjuvante dans le cancer du sein au stade précoce avant tous traitements standards (BIS-Program)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d’une étude comparative, randomisée, prospective, incluant un maximum de 210 patients répartis dans 2 cohortes. 1- Cohorte 1 (cancer du sein triple négatif) : les patients sont randomisés en 4 bras (1:2:2:2).  - Bras A : les patients reçoivent ne soit aucun traitement.  - Bras B : les patients reçoivent de l'atezolizumab seul (1 seule perfusion IV),  - Bras C : les patients reçoivent de l'atezolizumab (1 seule perfusion IV) en association avec l'ipatasertib (PO) quotidiennement pendant 14 jours commençant en même temps que l'atezolizumab,  - Les patients de l'atezolizumab et du bevacizumab (1 seule perfusion IV).  Les patients reçoivent le traitement environ 15 jours avant la chirurgie ou le début de la chimiothérapie néoadjuvante. 2- Cohorte 2 (HER2+) : les patients sont randomisés en 2 bras (1:2).  - les patients reçoivent ne soit aucun traitement,  - Les patients reçoivent de l'atezolizumab (1 seule perfusion IV) en association avec du trastuzumab et du pertuzumab (1 perfusion IV) environ 15 jours avant la chirurgie ou le début de la chimiothérapie néoadjuvante. La durée maximale de suivi sera de 30 jours après la dernière dose de médicament.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer si l’immunothérapie de courte durée avec l’atezolizumab en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents biologiques a un effet sur des cellules immunitaires.

Objectifs secondaires :

• Déterminer si l’immunothérapie de courte durée avec l’atezolizumab en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents biologiques est associée à une immunogénicité accrue.
• Evaluer la sécurité et la tolérance des traitements à l'étude dans cette population.
• Déterminer l'effet d'un traitement d'immunothérapie de courte durée sur la réponse pathologique complète lors de la chirurgie.
• Evaluer l'effet de l'immunothérapie seule ou en association avec d'autres thérapies dans la prolifération des cellules tumorales.
• Déterminer les modifications sous traitement vs la baseline de différents biomarqueurs immunitaires, incluant mais non limités à CD8, PD-L1 et MHC-I.
• Evaluer les changements dans l'expression des gènes liés à l’immunité, dans le tissu tumoral avant et après le traitement de l'étude, réalisé par séquençage de l’ARN.
• Evaluer l'effet de l'immunothérapie sur la pCR chez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante.
• Acquérir une compréhension globale de la biologie immunitaire dans cette indication et du mode d'action des traitements de l’étude (exploratoire).
• Evaluer les biomarqueurs exploratoires prédictifs et pronostiques dans le tissu tumoral et le plasma collectés et leur association avec la réponse/l’échec du traitement de l’étude (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein sans signe de propagation métastatique.
• Candidats à une chirurgie en amont ou patients avec une indication de chimiothérapie néoadjuvante.
• Taille de tumeur déterminée par échographie mammaire ≥ 11 mm.
• ER, PR et HER2 seront évalués localement et définis selon les directives ASCO/CAP.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μl, plaquettes ≥ 100 000/μl et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases < 3 x LNS et phosphatases alcalines < 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS et albumine ≥ 2,5 g/dL.
• Pour les patients ne recevant pas d’anticoagulant : rapport normalisé international ou temps de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS ; pour les patients recevant un anticoagulant : anticoagulothérapie stable.
• Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse β-hCG sérique négatif dans les 2 semaines ou test de grossesse urinaire dans les 48 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant l’étude et pendant au moins 5 mois après l’arrêt du traitement par l’atezolizumab, 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, 28 jours après la dernière dose d’ipatasertib et 7 mois après la dernière dose de pertuzumab et/ou de trastuzumab.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Signes de cancer du sein métastatique.
• HR+ et/ou HER2+ (pour la cohorte TNBC) et HER2- (pour la cohorte HER2+).
• Toute thérapie systémique (par exemple, chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie) ou radiothérapie pour un cancer du sein en cours avant l'entrée dans l'étude.
• Traitement systémique antérieur pour d'autres néoplasmes dans l'année précédant la randomisation.
• Malignité active (sauf pour cancer de la peau autre que mélanome, ou l'excision complète du carcinome in situ) au cours des 36 derniers mois précédant le début de l'étude.
• Greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inclusion ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement avec des immunostimulants systémiques (incluant mais non limités à des interférons ou à de l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus courte, précédant l'inclusion.
• Traitement avec un médicament immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement étudié ou anticipation du besoin d’un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement étudié sauf exceptions décrites dans le protocole.
• Antécédents ou cas actif de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, à l'exception d’antécédent d'hypothyroïdie auto-immune traitée et de diabète sucré de type 1 sous insulinothérapie.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou avec atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée, ou signes de pneumopathie active (antécédents de pneumopathie radique autorisés).
• Antécédénts de sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive active ou sérologie VHC positive.
• Traitement actuel par une thérapie antivirale pour le VHB.
• Tuberculose active.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Traitement antérieur avec des agonistes CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques antiCTLA-4, antiPD-1 et antiPD-L1.
• Actuellement connu pour avoir des antécédents ou une rétinopathie séreuse en cours et/ou des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Maladie cardiovasculaire importante.
• Hypertension non contrôlée définie par une pression systolique > 150 et/ou une pression diastolique > 110 mmHg, avec ou sans antihypertenseur.
• Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Antécédents d'hémoptysie ou d'autres hémorragies graves ou à risque de saignement dans le mois précédant la randomisation.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique qui laisse raisonnablement soupçonner une maladie ou un état qui contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental, peut affecter l’interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque de complications de traitement ou interfère avec l'obtention d’un consentement éclairé.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou à tout composant des autres médicaments de l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion ou jusqu'à la cicatrisation complète de la plaie chirurgicale.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours et pendant le traitement de l’étude.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas de respecter le protocole d'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient sous tutelle ou curatelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Double augmentation des taux de lymphocytes T GzmB+ CD8+ (immunohistochimie sur les biopsies et les tumeurs retirées chirurgicalement) entre la baseline et la fenêtre post-traitement.