Étude BISCAY : étude de phase 1b randomisée visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de multiples agents en monothérapie ou en combinaison chez des patients ayant un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire qui a progressé sous un traitement antérieur.

Résumé

Le carcinome urothélial est le plus fréquent des cancers de la vessie, il représente plus de 90% des cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, environ 40 à 50% des patients ont une tumeur invasive. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et mobiliser le système immunitaire du patient contre le cancer. Le durvalumab est un anticorps monoclonal humain qui cible l’interaction PD-1 - PD-L1. Cet anticorps est capable de restaurer la fonction cytotoxique des cellules T qui est altérée dans de nombreux cancers. Ces lymphocytes T activés sont de nouveau capables de reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses. Cette immunothérapie peut être combinée avec d’autres molécules inhibitrices spécifiques pour avoir un effet antitumoral synergique. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de multiples agents administrés en monothérapie ou en combinaison chez des patients ayant un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire et qui a progressé sous un traitement antérieur. L’étude se divisera en 6 modules : Dans le 1er module, les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du premier groupe recevront de l’AZD4547 seul deux fois par jour jusqu’à la progression. Les patients du deuxième groupe recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé à l’AZD4547, administrée 2 fois par jour selon un schéma d’escalade de doses jusqu’à la progression .La dose d’AZD4547 sera progressivement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer. En cas de progression, les patients de ce groupe pour recevoir du durvalumab. Les patients recevront du durvalumab associé à l’AZD4547 à la dose la mieux adaptée déterminée par les résultats des patients du 2ème groupe. Dans le deuxième module, les patients recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé à l’olaparib 2 fois par jour. Dans le troisième module, les patients recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé à l’AZD1775 2 fois par jour, les 3 premiers jours de chaque semaine pendant 3 semaines, puis une semaine sans traitement pour compléter chaque cure de 28 jours. Dans le quatrième module, les patients recevront du durvalumab seul toutes les 4 semaines. Dans le cinquième module, les patients recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé au vistusertib 2 fois par jour pendant les deux premiers jours de chaque semaine. Dans le sixième module, les patients recevront de l’AZD9150 seul tous les 2 jours pendant 3 jours, puis 3 jours après ils recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé à l’AZD9150 1 fois par semaine. Les patients seront suivis pendant 1 an.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 130 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3313
• EudraCT/ID-RCB : 2015-002228-25
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02546661

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An open-label, randomized, multi-drug, biomarker-directed, multi-center, multi-arm phase 1b study in patients with muscle invasive bladder cancer (MIBC) who have progressed on prior treatment (BISCAY).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b randomisée et multicentrique. L’étude se divise en 6 modules : Dans le module A, les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A1 : les patients reçoivent de l’AZD4547 en monothérapie PO 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie. En cas de progression, ces patients peuvent recevoir du durvalumab. - Bras A2 : les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines associé à l’AZD4547 PO 2 fois par jour en escalade de doses jusqu’à progression de la maladie. - Bras A3 (cohorte d’expansion) : les patients reçoivent du durvalumab en IV associé à l’AZD4547 aux doses sélectionnées lors des résultats des patients du bras A2. Dans le module B, les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines associé à l’olaparib PO 2 fois par jour. Dans le module C, les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines associé à l’AZD1775 PO 2 fois par jour 3 jours par semaine pendant 3 semaines puis une semaine sans traitement pour compléter chaque cure de 28 jours. Dans le module D, les patients reçoivent du durvalumab en IV en monothérapie toutes les 4 semaines. Dans le module E, les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines associé au vistusertib PO 2 fois par jour pendant 2 jours par semaine. Dans le module F, les patients reçoivent de l’AZD9150 en IV en monothérapie à J1 et J3et du durvalumab en IV à J6, toutes les 4 semaines associé à l’AZD9150 en IV 1 fois par semaine. Les patients sont suivis pendant 1 an.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés au AZD4547 en monothérapie. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés à la combinaison du durvalumab intraveineux et de l’AZD4547 oral. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés à la combinaison du durvalumab intraveineux et de l’olaparib oral. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés à la combinaison du durvalumab intraveineux et de l’AZD1775 oral. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés au durvalumab intraveineux en monothérapie. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés à la combinaison du durvalumab intraveineux et du vistusertib oral. Evaluer les changements par rapport à la baseline des paramètres biochimiques cliniques, des paramètres hématologiques, des résultats de l’analyse d’urine, des signes vitaux, des observations à l’examen physique, des observations à l’ECG, de la fraction d’éjection déterminée à l’échocardiographie ou au scanner MUGA. Evaluer la nature et la fréquence des événements indésirables liés à la combinaison du durvalumab intraveineux et de l’AZD9150 intraveineux.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la durée de la réponse.
• Déterminer la concentration plasmatique de l’AZD4547 (module A), du durvalumab (module A), de l’olaparib (module B), de l’AZD1775 (module C), du durvalumab (module C), du durvalumab (module D), du vistusertib (module E), du durvalumab (module E), de l’AZD9150 (module F) et du durvalumab (module F).
• Evaluer la présence d’anticorps anti-médicament et des anticorps anti-médicament qui neutralisent le durvalumab dans les patients recevant le durvalumab dans tous les modules de l’étude.
• Evaluer le status de mutations de gènes associés au cancer dans l’ADN circulant de la tumeur.
• Etudier l’analyse de biomarqueurs du sang et du tissu.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans et ≤ 130 ans.
• Cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire métastatique de deuxième ou troisième ligne..
• Echec d’une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante dans la dernière année.
• Lésion ≥ 10 mm à la baseline dans le diamètre le plus long appropriée pour une mesure répétée précise.
• Pour le module A, homme ou femme d’âge ≥ 25 ans et confirmation d’une mutation de FGFR3 ou une fusion FGFR.
• Pour le module B, hémoglobine ≥ 10 g/dL et mutation délétère, délétion ou troncation d’un gène des HRR.
• Pour le module C, tumeur ayant une délétion ou mutation d’inactivation des gènes CDKN2A ou RB1 et ou une amplification des gènes CCNE1, MYC, MYCL ou MYCN.
• Pour le module E, contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 16 semaines après la fin du traitement avec du vistusertib.
• Pour le module F, fonction organique et hématologique adéquates (leucocytes ≥ 3 x 10^9/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L) et contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement avec l’AZD9150.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 2 en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Fonction ionique : calcium corrigé ≤ LNS, phosphate ≤ LNS.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Compression de la moelle osseuse ou métastases cérébrales traités ou stables et qui ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines.
• Maladie auto-immune dans les 2 dernières années, maladie intestinale inflammatoire, immunodéficience primaire, greffe d’un organe qui nécessite des immunosuppresseurs.
• Maladie systémique sévère ou non contrôlée.
• Infection active, y compris une tuberculose.
• Intervalle QT corrigé ≥ 470 msec, anomalies à l’ECG au repos, facteurs qui augmentent le risque d’une prolongation de l’intervalle QT corrigé ou d’une arythmie, hyper/hypotension non contrôlée, fraction d’éjection du ventricule gauche < 55%, fibrillation auriculaire, NYHA de grade ≥ 2, maladie valvulaire sévère, angor non contrôlé, hémiplégie / accident ischémique transitoire dans les 6 derniers mois, syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois.
• Immunothérapie, chimiothérapie, agents anticancéreux, radiothérapie dans les 4 dernières semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 dernières semaines ou tout médicament expérimental dans les 30 derniers jours.
• Chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie ou hormonothérapie concomitante.
• Traitement immunosuppresseur dans les 28 derniers jours.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 derniers jours.
• Chirurgie majeure dans les 4 dernières semaines.
• Toxicités non résolues liées à un traitement antérieur.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Pour le module A :
• Traitement antérieur par des nitrosourées ou du mitomycine C dans les 6 dernières semaines, par tout agent ayant une inhibition d’FGFR comme pharmacologie primaire, par l’AZD4547, par des inhibiteurs ou des inducteurs forts du CYP3A4 ou par des inhibiteurs du CYP2D6 ou des substrats du CYP3A4 dans les 2 dernières semaines.
• Critères ophtalmologiques : rétinite pigmentaire, traitement par laser ou injection intraoculaire pour la dégénérescence maculaire, dégénérescence maculaire liée à l’âge, occlusion veineuse rétinienne, maladie dégénérative rétinienne ou autres déficiences choriorétiniennes cliniquement significatives.
• Nausées ou vomissements réfractaires, maladies gastrointestinales chroniques ou résection intestinale antérieure.
• Pour le module B :
• Transfusion dans les 120 derniers jours.
• Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs forts du CYP3A4.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib.
• Antécédent de syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde aiguë.
• Pour le module C :
• Traitement antérieur avec des nitrosourées ou du mitomycine C dans les 6 dernières semaines ou tout agent ayant une inhibition de Wee1 comme activité pharmacologique primaire ou avec de l’AZD1775.
• Tout médicament sensible aux substrats du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 avec un marge thérapeutique étroit ou des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à forts du CYP3A4.
• Consommation de préparations à base de plantes.
• Nausées ou vomissements réfractaires ou maladies gastrointestinales chroniques.
• Maladie cardiaque dans les 6 derniers mois.
• Pour le module E :
• Chirurgie mineure dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Exposition aux substrats spécifiques d’OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2K dans les 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude ou exposition aux inhibiteurs ou inducteurs forts ou modérés du CYP3A4/5, Pgp (MDR1) et BRCP s’ils ont été administrés dans les périodes de sevrage avant le début du traitement de l’étude.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques (filgrastim, sargramostim, GM-CSF) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Autres inhibiteurs de mTOR.
• Maladie rénale ou acidose rénale tubulaire.
• Diabète de type 1 ou 2 non contrôlé.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Nature et fréquence des événements indésirables et changements par rapport à la baseline des paramètres de laboratoire.