Étude BP40234 : étude de phase 2, évaluant l'activité antitumorale du RO6874281, en association avec de l'atézolizumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée et/ou métastatique.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs solides : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) comme le cancer du sein et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). La RO6874281 est une protéine de fusion recombinante composée d'un anticorps monoclonal humain dirigé contre la protéine d'activation des fibroblastes alpha (FAP) - exprimée sur une grande variété de cellules cancéreuses - liée à une forme modifiée de l'interleukine-2 (IL-2v), ayant des activités stimulatrices du système immunitaire et antinéoplasiques potentielles. Cette protéine de fusion peut stimuler une réponse immunitaire locale et activer les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules T cytotoxiques. L’atézolizumab est un anticorps bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. La gemcitabine est un traitement qui permet de bloquer la progression du cycle cellulaire, plus précisément lors de la synthèse de l’ADN, ce qui asphyxie les cellules tumorales. La vinorelbine est un cytotoxique antinéoplasique qui agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au cœur de l'appareil des microtubules de la cellule. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques. La vinorelbine bloque la division cellulaire en phase G2-M et provoque la destruction de la cellule. Le paclitaxel empêche la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'activité antitumorale du RO6874281, en association avec l'atézolizumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée et / ou métastatique. L’étude se déroulera en 3 parties. Lors de la 1ère partie, les patients seront répartis en 4 groupes. Les patients du groupe A sont les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et qui n’ont pas eu de traitement par inhibiteurs de point de contrôle (CPI) recevront le RO6874281 une fois par semaine pour les 5 premières doses, et une fois toutes les 2 semaines pour les doses suivantes pendant 36 mois maximum, associé à de l'atézolizumab toutes les 2 semaines. (Il n’y a plus d’inclusion de patients dans ce groupe) Les patients du groupe B sont les patients ayant un CPNPC qui ont déjà reçu un traitement par CPI et ils recevront un traitement identique à la cohorte A. (il n’y a plus d’inclusion de patients dans ce groupe). Les patients du groupe C, sont des patients n’ayant jamais reçu de traitement par CPI. Ces patients recevront un traitement identique au groupe A. Les patients du groupe D sont les patients ayant CPNPC qui ont déjà reçu un traitement par CPI et qui ont été précédemment traités par du platine et du docétaxel seront répartis en 3 sous-groupes : - Les patients du 1er sous-groupe recevront un traitement identique au groupe A. - Les patients du 2ème sous-groupe recevront du RO6874281 une fois toutes les 3 semaines pendant 36 mois maximum, en association avec de l'atézolizumab une fois toutes les 3 semaines. - les patients du 3ème groupe recevront de la gemcitabine ou de la vinorelbine seul. Lors de la 2ème partie de l’étude les patients du groupe E ayant un CBNPC avec une expression de PD-L1 élevée et qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur seront répartis en 2sous-groupes : - les patients du 1er sous-groupe recevront un traitement identique au groupe A. - les patients du 2ème sous-groupe recevront du RO6874281 en association avec de l'atézolizumab toutes les 3 semaines. Lors de la 3ème partie de l’étude, les patients seront répartis en 9 groupes. Les patients du groupe G sont les patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) n’ayant pas reçu de traitement par CPI et ils recevront un traitement identique aux patients du 2ème sous-groupe du groupe E. Les patients du groupe H sont les patients ayant un SCCHN ayant déjà été traité par CPI et ils recevront un traitement identique aux patients du 2ème sous-groupe du groupe E. Les patients du groupe I sont les patients ayant un cancer de l'œsophage malpighien déjà traité pas n’ayant jamais reçu de traitement par CPI et ils recevront un traitement identique aux patients du 2ème sous-groupe du groupe E. Les patients du groupe J sont les patientes ayant un cancer squameux du col de l'utérus n’ayant jamais reçu de traitement par CPI recevront un traitement identique aux patients du 2ème sous-groupe du groupe E. Les patients du groupe F sont les patients ayant un CPNPC et n’ayant jamais reçu de docétaxel, mais déjà traités par CPI et ayant déjà eu une rechute de la maladie pendant ou après un traitement par des sels de platine. Ces patients recevront un traitement identique aux patients du 2ème sous-groupe du groupe E. Les patients du groupe K sont les patients ayant un SCCHN n’ayant jamais reçu de traitement par CPI et ils recevront le RO6874281 en association avec l'atézolizumab toutes les 2 semaines. Les patients du groupe L sont les patients ayant un SCCHN déjà traités par IPC recevront du RO6874281 1 fois par semaine, en association avec l'atézolizumab toutes les 2 semaines pendant 4 semaines, suivis du RO6874281 en association avec l'atézolizumab toutes les 2 semaines. Les patients du groupe M sont les patients ayant un cancer de l’œsophage recevront un traitement identique au groupe L. Les patients du groupe N sont les patients ayant un cancer cervical recevront un traitement identique au groupe L. Des biopsies obligatoires de tumeurs fraîches se feront pour tous les groupes, une au départ et une en cours de traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3902
• EudraCT/ID-RCB : 2017-003182-94
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03386721

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An open-label, multicenter, phase II study to evaluate the therapeutic activity of RO6874281, an immunocytokine, consisting of interleukin-2 variant (IL-2v) targeting fibroblast activation protein-Α (FAP), in combination with atezolizumab (Anti-PD-L1), administered intravenously, in participants with advanced and/or metastatic solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 3 parties. 1- Partie 1 : les patients sont répartis en 4 cohortes. - Cohorte A (cohorte fermée aux inclusions) : les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) n’ayant pas reçu de traitement par CPI auparavant reçoivent le RO6874281 en IV, une fois par semaine pour les 5 premières doses, et une fois toutes les 2 semaines pour les doses suivantes pendant 36 mois maximum, associé à de l'atézolizumab IV toutes les 2 semaines. La formation d’une collection de biopsies de tumeurs fraiches peut être envisagée dans cette cohorte. Puis, pour toutes les cohortes suivantes, 2 biopsies obligatoires de tumeurs fraîches, une au départ et une en cours de traitement, seront réalisées. - Cohorte B (cohorte fermée aux inclusions) : Les patients ayant un CPNPC qui ont déjà reçu un traitement par CPI reçoivent un traitement identique à la cohorte A. - Cohorte C (cohorte fermée aux inclusions) : Il s'agit d'une cohorte de biopsie obligatoire basée sur l'analyse de l'innocuité et de l'activité préliminaire du traitement pour recruter des patients naïfs au traitement par CPI. Les patients reçoivent un traitement identique à la cohorte A. Pour ces patients, 2 biopsies obligatoires de tumeurs fraîches, une au départ et une en cours de traitement, seront réalisées. - Cohorte D (cohorte fermée aux inclusions) : les patients ayant reçu un traitement par CPI (CPNPC) et qui ont été précédemment traités par du platine et du docétaxel sont répartis en 3 groupes : * Groupe 1 : les patients reçoivent un traitement identique à la cohorte A. * Groupe 2 : les patients reçoivent du RO6874281 en IV, une fois toutes les 3 semaines pendant 36 mois maximum, en association avec de l'atézolizumab en IV, une fois toutes les 3 semaines. * Groupe 3 : les patients reçoivent de la gemcitabine ou de la vinorelbine en monothérapie. 2- Partie 2 : les patients sont répartis en 2 groupes. Cohorte E (cohorte fermée aux inclusions) : les patients ayant un CBNPC avec une expression de PD-L1 élevée et qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur sont répartis en 2 groupes. Pour ces patients, 2 biopsies obligatoires de tumeurs fraîches, une au départ et une en cours de traitement, seront réalisées. * Groupe 1 : les patients reçoivent un traitement identique à la cohorte A. * Groupe 2 : les patients reçoivent du RO6874281 en IV, en association avec de l'atézolizumab toutes les 3 semaines. 3- Partie 3 : les patients sont répartis en 9 cohortes. - Cohorte G : les patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) naïf de traitement par CPI (biopsies obligatoires) reçoivent un traitement identique au groupe 2 de la cohorte E. - Cohorte H : les patients ayant un SCCHN précédemment traité et ayant reçu un traitement par CPI (biopsies obligatoires) reçoivent un traitement identique au groupe 2 de la cohorte E. - Cohorte I : les patients ayant un cancer de l'œsophage malpighien traité précédemment, mais naïf de traitement par CPI (biopsies obligatoires) reçoivent un traitement identique au groupe 2 de la cohorte E. - Cohorte J : les patientes ayant un cancer du col de l'utérus squameux traité précédemment, mais naïf de traitement par CPI (biopsies obligatoires) reçoivent un traitement équivalent au bras 2 de la cohorte E. - Cohorte F : les patients ayant un CPNPC, naïfs au docétaxel déjà traités par CPI ayant connu une progression de la maladie pendant ou après un traitement par un régime contenant du platine reçoivent un traitement identique au groupe 2 de la cohorte E. - Cohorte K : les patients ayant un SCCHN naïfs au traitement par CPI (biopsies obligatoires) reçoivent le RO6874281 en IV, en association avec l'atézolizumab IV, toutes les 2 semaines. - Cohorte L : les patients ayant un SCCHN traités par IPC (biopsies obligatoires) reçoivent du RO6874281, chaque semaine en association avec l'atézolizumab, toutes les 2 semaines pendant 4 semaines, suivis du RO6874281, en association avec l'atézolizumab toutes les 2 semaines. - Cohorte M : les patients ayant un SCC œsophagien reçoivent un traitement identique à la cohorte L. - Cohorte N : les patients ayant un SCC cervical reçoivent un traitement identique à la cohorte L.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le pourcentage de patients avec réponse objective de réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR) (RECIST 1.1).

Objectifs secondaires :

• Evaluer le pourcentage de patients avec contrôle de la maladie (RECIST 1.1).
• Evaluer la durée de réponse (RECIST 1.1).
• Evaluer la survie sans progression (RECIST 1.1).
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le pourcentage de patients présentant des événements indésirables.
• Evaluer le pourcentage de patients selon le statut PD-L1 selon les méthodes immunohistochimiques.
• Etudier le changement par rapport à la valeur de référence de la densité du cluster de différenciation (CD) 8 cellules positives (CD8 +) selon les méthodes immunohistochimiques.
• Etudier le changement par rapport à la valeur de référence de la densité du cluster de différenciation 3 cellules positives (CD3-) de perforine selon les méthodes immunohistochimiques.
• Evaluer le changement de la densité de PD-L1 par rapport à la valeur de référence selon les méthodes immunohistochimiques.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé de carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou, ou de cancer de l'œsophage ou de cancer du col de l'utérus épidermoïde métastatique, persistant ou récurrent.
• Au moins une lésion tumorale confirmée avec un emplacement accessible à la biopsie en toute sécurité par jugement clinique du médecin traitant. Les biopsies ne s'appliquent pas aux patients des cohortes G, H, K et L présentant une lésion cible unique et l'absence de lésion non cible.
• Progression sur au moins un schéma thérapeutique anticancéreux antérieur (chimiothérapie, thérapie ciblée par mutation et / ou thérapie CPI).
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) ou ≥ 70 (Karnofsky).
• Fonction cardiovasculaire adéquate telle que définie dans le protocole d'étude.
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates.
• Patients ayant le syndrome de Gilbert.
• Consentement à fournir un échantillon de tissu tumoral archivé (si disponible, applicable à tous les patients).
• Enclin à subir des biopsies tumorales de référence (Baseline) et pendant le traitement pour l'analyse des biomarqueurs de pharmacodynamie (PD).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases symptomatiques ou non traitées du système nerveux central (SNC).
• Antécédents de métastases SNC asymptomatiques traitées telles que décrites dans le protocole.
• Maladie leptoméningée.
• Antécédents de maladie hépatique chronique ou signes de cirrhose hépatique.
• Antécédents de maladie auto-immune active ou suspectée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisatrice (bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique, etc.), ou signes de pneumonie active lors du screening par tomodensitométrie thoracique (TDM). Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et / ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière préalablement diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
• Épanchement pleural bilatéral confirmé par radiographie.
• Dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie.
• Autre tumeur maligne active.
• Infiltration tumorale pénétrante.
• Épisode de maladie aiguë cardiovasculaire / cérébrovasculaire importante dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude.
• Antécédents de maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, dissection aortique).
• Thrombose artérielle périphérique dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude.
• Les patients ayant épanchement pleural unilatéral (indications autres que NSCLC) ne sont pas éligibles s'ils remplissent les deux conditions suivantes : NYHA > 1 ; Volume expiratoire forcé 1 (FEV1) et capacité vitale forcée (FVC) ≤ 70% de la valeur prédite ; les patients présentant des métastases pulmonaires ayant un DLCO ≤ 60% de la valeur prédite.
• Traitement par radiothérapie dans les 4 dernières semaines précédant le début de l'administration du traitement de l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative sur le terrain limitée.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude ou à tout moment pendant l'étude et 5 mois après la dernière dose d'atézolizumab.
• Traitement par des agents immunomodulateurs tels que décrits dans le protocole d'étude.
• Traitement concomitant avec tout autre médicament expérimental.
• Utilisation chronique de stéroïdes.
• Dernière dose avec tout traitement cytostatique dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'administration du traitement de l'étude (à l'exclusion des biopsies à l'aiguille fine) ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
• Infections actives ou non contrôlées.
• Infection bactérienne active, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 4 semaines avant l'administration du traitement à l'étude.
• Événements indésirables liés à une radiothérapie, une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale antérieure de grade ≥ 1, excepté l'alopécie (tout grade) et la neuropathie périphérique de grade 2.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament RO6874281 ou à l’atézolizumab.
• Démence ou altération de l'état mental qui interdirait le consentement éclairé.
• Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées qui pourraient nuire au respect du protocole ou à l'interprétation des résultats.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Réponse objective de réponse complète et réponse partielle.