Étude BP41054 : étude de phase 1 randomisée évaluant la sécurité et l'activité thérapeutique de RO6874281 en association avec du pembrolizumab (anti- PD-1), chez des patients ayant un mélanome avancé ou métastatique.

Résumé

Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. S’il est dépisté à un stade précoce et localisé à la peau le pronostic reste généralement bon ; en revanche, à un stade avancé le pronostic est moins favorable. Il représente 10% des cancers de la peau et est le plus grave, du fait de sa forte tendance à évoluer vers les formes métastasiques. Les mélanomes métastatiques (MM) mutés NRAS représentent 15 à 20 % des MM. RO6874281 est un nouvel agent chimique ayant une affinité pour la FAP située sur les fibroblastes associés aux tumeurs. Le ciblage via FAP entraîne la rétention d'interleukine 2 (IL-2v) dans les tumeurs afin de promouvoir sélectivement les réponses immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l'activité thérapeutique de RO6874281 en association avec du pembrolizumab (anti-PD-1) chez des patients ayant un mélanome avancé ou métastatique. L’étude se déroulera en 3 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du RO6874281 tous les 21 jours pendant 2 cures, associé à du pembrolizumab, administré toutes les 3 semaines pendant 2 cures. La dose de RO6874281 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de la 2ème étape. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe, mais le RO6874281 sera administré 1 fois par semaine, répété toutes les 3 semaines. Lors de la 2ème étape, les patients recevront du RO6874281 tous les 21 jours à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape avec le groupe 1, associé au pembrolizumab administré toutes les 3 semaines pendant 2 cures. Lors de la 3ème étape, les patients recevront du RO6874281 à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 avec l’un des 2 groupes, 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines, associé à du pembrolizumab administré soit 1 fois par semaine, soit toutes les 3 semaines pendant 2 cures.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3959
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003872-11
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03875079

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An open-label, multicenter, phase Ib study to evaluate safety and therapeutic activity of RO6874281, an immunocytokine, consisting of interleukin-2 variant (IL-2v) targeting fibroblast activation protein-Α (FAP), in combination with pembrolizumab (anti-PD-1), in participants with advanced or metastatic melanoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 3 étapes. 1- Etape 1 : les patients sont randomisés en 2 cohortes. - Cohorte A : les patients reçoivent du RO6874281 en IV, toutes les 3 semaines pendant 2 cures, selon un schéma d’escalade de dose, en association avec du pembrolizumab en IV administré à J1, toutes les 3 semaines pendant 2 cures. - Cohorte B : les patients reçoivent un traitement équivalent à la cohorte A mais le RO6874281 est administré à J1, J8 et J15, de chaque cure de 3 semaines via une phase d'induction et d'entretien. 2- Etape 2 : les patients reçoivent du RO6874281 en IV, toutes les 3 semaines à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 avec la cohorte A, en association avec du pembrolizumab en IV administré à J1 toutes les 3 semaines pendant 2 cures. 3- Etape 3 : les patients reçoivent du RO6874281 en IV, à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 avec la cohorte A ou B, chaque semaine ou toutes les 3 semaines, en association avec du pembrolizumab en IV, administré soit de manière hebdomadaire soit toutes les 3 semaines pendant 2 cures.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer le pourcentage de patients ayant des événements indésirables.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective.
• Evaluer le taux de réponse complète.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer l’expression de PD-L1.
• Evaluer l’expression de Fibroblast Activation Protein-a (FAP).
• Etudier l’évolution de la densité des cellules immunitaires exprimant CD8+, FOXP3, et PD-L1.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome cutané ou muqueux de stade III ou IV non résécable confirmé histologiquement (AJCC v8.0).
• Statut BRAF connu.
• Population de mélanomes naïfs d’inhibiteur de checkpoint : patients ayant un mélanome cutané ou muqueux de stade III ou IV non résécable n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie avancée. Les patients positifs pour la mutation BRAF sont éligibles sans traitement préalable ou après échec du traitement par inhibiteur dirigé par BRAF.
• Population de mélanomes ayant eu un traitement par inhibiteur de checkpoint : patients ayant un mélanome cutané de stade III ou IV non résécable. Les patients doivent avoir progressé pendant ou après le traitement avec une thérapie par anticorps anti-PD-1, soit en monothérapie, soit en combinaison avec un ou plusieurs autres agents.
• Fonctions cardiovasculaire, hématologique, hépatique et rénale adéquates.
• Les patients présentant un épanchement pleural unilatéral sont éligibles s'ils remplissent les deux conditions suivantes : insuffisance cardiaque congestive NYHA = 1 ; volume expiratoire forcé 1 (VEMS) > 70% et capacité vitale forcée (CVF) > 70% de la valeur prédite. Les patients présentant des métastases pulmonaires devraient présenter un DLCO > 60% de la valeur prédite.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Progression rapide de la maladie ou suspicion d'hyperprogression (telle que déterminée par l'investigateur) ou menace pour les organes vitaux ou les sites anatomiques critiques nécessitant une intervention médicale alternative urgente.
• Métastases du SNC actives connues et / ou méningite carcinomateuse / maladie leptoméningée : les patients ayant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles.
• Preuve de maladies concomitantes importantes et incontrôlées qui pourraient nuire au respect du protocole ou de l'interprétation des résultats, et de maladies auto-immunes connues ou d'autres maladies avec fibrose en cours (telles que la sclérodermie, la fibrose pulmonaire et l'emphysème).
• Tuberculose latente.
• Antécédents de métastases asymptomatiques traitées du SNC.
• Antécédents de maladie hépatique chronique ou signes de cirrhose hépatique.
• Antécédents de maladie auto-immune.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris induite par un médicament), de pneumonie organisatrice (c’est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique, etc.), ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique (TDM).
• Épanchement pleural bilatéral.
• Infection grave dans les 4 semaines avant l'administration du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, hospitalisation pour complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie sévère.
• Les événements indésirables liés à une radiothérapie, une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une thérapie CPI ou une intervention chirurgicale antérieurs qui n'ont pas atteint le grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie (tout grade) et de la neuropathie périphérique de grade 2.
• Dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
• Autre tumeur maligne active excepté : le cancer de la peau non mélanique, le carcinome cervical in situ ou le carcinome de la prostate en rémission sous traitement de privation androgénique depuis au moins 2 ans, ou les patients qui ont des antécédents de tumeur maligne et ont été traités avec une intention curative et le patient devrait être guéri selon l'évaluation de l'investigateur.
• Épisode de maladie aiguë cardiovasculaire / cérébrovasculaire importante dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude.
• Traitement concomitant avec tout autre médicament expérimental (défini comme un traitement pour lequel il n'existe actuellement aucune indication approuvée par l'autorité réglementaire).
• Agents immunomodulateurs : dernière dose avec l'un des agents suivants, par exemple, étanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporine, acide mycophénolique, aléfacept ou éfalizumab (ou agents similaires) dans les 28 jours avant l'administration du traitement à l'étude. Traitement immunosuppresseur régulier (c'est-à-dire pour la transplantation d'organes, les maladies rhumatologiques chroniques).
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF dans les 2 semaines précédant le 1er jour du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Traitement par radiothérapie dans les 4 semaines avant le début de l'administration du traitement de l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative sur le terrain limitée.
• Thérapie cytotoxique préalable pour une maladie de stade III ou IV non résécable.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours avant l'administration du traitement de l'étude (à l'exclusion des biopsies à l'aiguille fine) ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
• Infections actives ou non contrôlées.
• Toxicité de la thérapie antérieure d'anticorps anti-PD-1 (y compris le traitement par adjuvant).
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit médicamenteux RO6874281 ou du produit pharmaceutique pembrolizumab, dont l'hypersensibilité aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains ou humanisés recombinants.
• Démence ou altération de l'état mental qui interdirait le consentement éclairé.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Pourcentage de patients ayant des événements indésirables.