Etude BP41072 : étude de phase 1, évaluant la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale préliminaire de RO7227166 associé à l’obinutuzumab et au glofitamab après une dose de pré-traitement par obinutuzumab, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire.

Résumé

<p>Le lymphome non hodgkinien à cellules B est un cancer du système immunitaire et plus précisément du système lymphatique caractérisé par la prolifération anormale des lymphocytes B. Les lymphocytes sont des cellules qui participent à la destruction des virus et des bactéries. Ce cancer se développe dans les ganglions et/ou les organes. Il entraîne une baisse globale de l’immunité. Il est habituellement traité par immunochimiothérapie, c’est-à-dire l’association d’une chimiothérapie et d’anticorps monoclonaux.</p> <p>Le RO7227166 est une immunothérapie dirigée contre la protéine CD19 présente à la surface des lymphocytes B et qui permet de bloquer leur prolifération et leur survie.</p> <p>L’obinutuzumab et le glofitamab sont des anticorps dirigés contre la protéine CD20 présente à la surface des lymphocytes B et qui entraîne leur destruction.</p> <p>L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, le fonctionnement et l’activité antitumorale du RO7227166, associé associé à l’obinutuzumab et au glofitamab après un pré-traitement par obinutuzumab, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire.</p> <p>L’étude se déroulera en 3 étapes.&nbsp;</p> <p>Lors de la 1ère étape, les patients recevront de l’obinutuzumab associé au RO7227166 à partir de 1 semaine. Ce traitement sera répété toutes les 3 semaines.</p> <p>Lors de la 2ème étape, les patients recevront une dose fixe d’obinutuzumab 1 semaine avant la première administration de RO7227166. Le RO7227166 sera administré associé à de l’obinutuzumab et du glofitamab. Ce traitement sera répété toutes les 3 semaines.</p> <p>Lors de la 3ème étape, les patients recevront les mêmes traitements que lors de la 2ème étape. Cette partie concernera seulement deux sous-types de la maladie : le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à larges cellules B.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4268
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000416-28
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04077723

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p>An open-label, phase I study to evaluate the safety, pharmacokinetics and preliminary antitumor activity of RO7227166 (a CD19 targeted 4-1BB ligand) in combination with obinutuzumab and in combination with glofitamab following a pre-treatment dose of obinutuzumab administered in participants with relapsed/refractory B-cell non-hodgkin's lymphoma.</p>

Résumé à destination des professionnels : <p>Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, séquentielle et multicentrique.</p> <p>L’étude se déroule en 3 étapes :&nbsp;</p> <p>1- Etape 1 (escalade de dose) : Les patients reçoivent de l’obinutuzumab 7 jours avant la première administration de RO7227166 IV associé à&nbsp;l’obinutuzumab. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines.</p> <p>2- Etape 2 (escalade de dose) : Les patients reçoivent de l’obinutuzumab 7 jours avant la première administration de RO7227166 IV associé à l’obinutuzumab et au glofitamab. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines.</p> <p>3- Etape 3 (expansion de dose) : Les patients reçoivent les même traitements que lors de l’étape 2. Cette partie concerne seulement deux sous-types de LNH : le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à larges cellules B.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la nature et la fréquence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’incidence, la nature et la sévérité des événements indésirables selon CTCAE v.5.
• Evaluer le taux de réponse globale.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la durée de la réponse.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Evaluer l’exposition totale au RO7227166 associé à l’obinutuzumab au glofitamab et au RO7227166 associé au glofitamab seul.
• Evaluer la concentration sérique maximale et concentration sérique minimale du RO7227166 associé à l’obinutuzumab au glofitamab et du RO7227166 associé au glofitamab seul.
• Evaluer la clairance du RO7227166 associé à l’obinutuzumab au glofitamab et du RO7227166 associé au glofitamab seul.
• Evaluer le volume de distribution à l’état d’équilibre et à la demi-vie du RO7227166 associé à l’obinutuzumab au glofitamab et du RO7227166 associé au glofitamab seul.
• Evaluer le statut des cellules T et des cellules tueuses naturelles (NK) dans le sang, en utilisant les marqueurs de la lignée des cellules T et NK, de leur fonction et de leur activation, y compris, mais sans s'y limiter, l'expression de CD3, CD8, 41BB et Ki67.
• Evaluer la diminution des cellules B dans le sang et les tissus tumoraux.
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base dans le titre d'anticorps anti RO7227166.
• Evaluer le délai jusqu’à la première réponse complète et à la réponse globale.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Antécédents ou malignité hématologique histologiquement confirmée et censée exprimer les CD19 et CD20 ; rechute ou absence de réponse à au moins un traitement antérieur ; et aucune option de traitement disponible censée prolonger la survie.
• Au moins une lésion cible mesurable (≥ 1,5 cm) dans sa plus grande dimension par tomographie assistée par ordinateur.
• Capacité et volonté de fournir une nouvelle biopsie à partir d'un site accessible en toute sécurité, selon l’avis de l’investigateur, à condition que le participant présente plus d'une lésion cible mesurable.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hépatique, hématologique et rénale adéquate.
• Utilisation de méthodes contraception efficaces ou abstinence. La fiabilité de l'abstinence sexuelle pour l'admissibilité à l'inscription d'un homme et/ou d'une femme doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant. L’abstinence périodique basée sur la détection de la période fertile et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables.
• Femmes : Ne pas être en mesure de procréer ou être en âge de procéder et accepter de rester abstinente ou d’utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces avec un taux d'échec de <1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 18 mois après l'obinutuzumab ou 3,5 mois après la dernière dose de RO7227166, 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab, la période la plus longue étant retenue. Les méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an incluent l'occlusion/ligature des trompes bilatérales, la stérilisation du partenaire sexuel masculin, l'utilisation correcte de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins à libération d'hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière. Test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
• Hommes : Pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après l'obinutuzumab, ou 2 mois après la dernière dose de RO7227166, glofitamab ou tocilizumab, selon la plus longue des deux périodes, accepter de rester abstinent ou utiliser des méthodes contraceptives telles que le préservatif associé à une méthode contraceptive supplémentaire avec une partenaire en âge de procréer. Avec une partenaire enceinte, rester abstinent ou utiliser des mesures contraceptives telles que le préservatif.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cellules lymphomateuses circulantes définies par un nombre absolu de lymphocytes hors norme (élevé) ou présence de cellules anormales dans le diagnostic différentiel du sang périphérique signifiant la présence de cellules lymphomateuses circulantes.
• Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë avant le traitement, confirmée par une hémoculture positive dans les 72h précédant la perfusion d’obitunuzumab ou par jugement clinique si l’hémoculture est négative.
• Infection active connue ou réactivation d’une infection latente qu’elle soit bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne ou autre pathogènes (à l’exception des infections fongiques du lit de l’ongle) ou tout épisode majeur d’infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement antibiotique IV.
• Preuve de maladies concomitantes significatives et non contrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris le diabète sucré, les antécédents de troubles pulmonaires pertinents et les maladies auto-immunes connues.
• Antécédents ou lymphome actuel du système nerveux central (SNC) et de maladie du SNC.
• Antécédents d’événements indésirables liés au système immunitaire associés à des agents immunothérapeutiques antérieurs et à des maladies auto-immunes.
• Autre tumeur maligne invasive au cours des deux dernières années.
• Maladies cardiovasculaires importantes.
• Traitement préalable par des agents immunothérapeutiques systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, des radio-immunoconjugués, des conjugués anticorps-médicaments, des immunocytes/cytokines ou des anticorps monoclonaux dans les 4 semaines ou les cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue de ces deux périodes, avant la perfusion d'obinutuzumab à J-7.
• Médicaments immunosuppresseurs systémiques reçus (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose tumorale) à l'exception d'un traitement par corticostéroïde ≤ 25 mg/jour de prednisone ou équivalent, avec documents attestant que le participant recevait une dose stable d'une durée d'au moins 2 semaines avant la perfusion de pré-traitement d’obinutuzumab. Les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion de pré-traitement d’obinutuzumab ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Traitement par radiothérapie standard, tout agent chimiothérapeutique ou traitement par tout autre agent anticancéreux expérimental ou approuvé dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, la plus longue de ces deux périodes étant retenue, avant la perfusion d'obinutuzumab.
• Transplantation préalable d'organes solides.
• Greffe de cellules souches allogéniques et thérapie des cellules T par récepteur d'antigène chimérique antérieures.
• Transplantation autologue de cellules souches dans les 100 jours précédant la perfusion d'obinutuzumab.
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante < 28 jours avant la perfusion de pré-traitement d’obinutuzumab ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
• Effets indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur non revenu à un grade ≤ 1.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves au traitement par anticorps monoclonal et leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose.