Etude BREAKWATER : Etude de phase 3, randomisée évaluant un traitement associant l’encorafénib et le cétuximab, comme traitement de 1ère ligne, avec ou sans chimiothérapie, par rapprt au traitement standard, avec une phase préliminaire de sécurité pour l’association avec la chimiothérapie, chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF V600E.

Résumé

Le cancer colorectal est un cancer qui se développe à partir des cellules tapissant le côlon ou le rectum. Il s’agit d’un des cancers les plus fréquent, puisqu’il représente environ 11% des nouveaux cas de cancer (masculin et féminin). Le traitement principal de ce type de cancer est la chirurgie, l’opération visant à retirer la tumeur directement. En fonction du stade de développement du cancer et de son étendu une chimiothérapie peut être proposée. Des thérapies ciblées sont parfois utilisées, contrairement à la chimiothérapie, il s’agit de traitements qui ciblent des protéines spécifiques qui sont exprimées par les cellules cancéreuses (bevacizumab ou cetuximab). Dans le cas de cancers à un stade avancé, une association de plusieurs thérapies est souvent utilisée afin de maximiser les effets antitumoraux. De nouveaux traitements ciblés se développent, notamment le traitement à l’étude, l’encorafenib. Il s’agit d’un inhibiteur de BRAF, une protéine mutée qui favorise la prolifération dans certains cancers colorectaux BRAFV600E. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’un traitement en première ligne par encorafenib et cetuximab avec chimiothérapie ou non chez des patients atteints d’un cancer colorectal. Cette étude sera divisée en 2 parties. Dans la première partie, les patients sont répartis en 2 cohortes pour évaluer la tolérabilité du traitement. Les patients recevront l’encorafenib une fois par jour par voie orale avec le cétuximab associé à une chimiothérapie par irinotecan, leucovorine et 5-FU (cohorte 1) ou oxaliplatine, leucovorine et 5-FU ((cohorte 2), respectivement. Dans la seconde partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en 5 groupes afin d’évaluer l’efficacité du traitement. Les patients du 1er groupe recevront l’encorafenib avec le cétuximab. Les patients du 2ème groupe recevront l’encorafenib avec le cétuximab et une chimiothérapie (oxaliplatine, leucovorine et 5-FU). Les patients du 3ème groupe recevront toutes les 2 semaines une chimiothérapie : oxaliplatine, leucovorine et 5-FU associés au bévacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription) -OU- : irinotecan, oxaliplatine, leucovorine et 5-FU associés au bevacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription) -OU- : oxaliplatine et capécitabine associés au bevacizumab (facultatif ; donné des instructions de prescription). Les patients du 4ème et 5ème groupe feront partie d'une Cohorte 3 : Les patients du 4ème groupe recevront l’encorafenib et le cétuximab, avec une chimiothérapie (irinotecan, leucovorine et 5-FU). Les patients du 5ème groupe recevront une chimiothérapie (irinotecan, leucovorine et 5-FU) associée au bevacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 16 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4451
• EudraCT/ID-RCB : 2020-001288-99
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04607421

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude ouverte de phase 3, multicentrique, randomisée de la combinaison encorafénib et cétuximab comme traitement de première intention, avec ou sans chimiothérapie, comparée au traitement standard, avec une phase préliminaire de sécurité pour l’association avec la chimiothérapie chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF V600E.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, simple aveugle et multicentrique. L’étude est divisée en 2 parties. Partie 1 : les patients sont répartis en 2 cohortes pour évaluer la tolérabilité du traitement. 1- Cohorte 1 : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour avec le cétuximab IV, l’irinotecan IV et la leucovorine IV, toutes les deux semaines, et le 5-FU IV continu pendant 46 à 48 heures toutes les deux semaines. 2- Cohorte 2 : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour avec le cétuximab IV, l’oxaliplatine IV et la leucovorine IV, toutes les deux semaines, et le 5-FU IV continu pendant 46 à 48 heures toutes les deux semaines. Partie 2 : les patients sont randomisés en 5 bras d’étude afin d’évaluer l’efficacité du traitement. - Bras A : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour avec le cétuximab IV toutes les deux semaines. - Bras B : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour avec le cétuximab IV, l’oxaliplatine IV, la leucovorine IV, toutes les deux semaines, et le 5-FU IV continu pendant 46 à 48 heures toutes les deux semaines. - Bras C : les patients reçoivent toutes les deux semaines : l’oxaliplatine IV, la leucovorine IV, le 5-FU IV continu pendant 46 à 48 heures et le bévacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription) -OU-: l’irinotecan IV, l’oxaliplatine IV, la leucovorine IV, le 5-FU IV continu sur 46 à 48 heures et le bevacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription) -OU- : l’oxaliplatine IV toutes les 3 semaines et la capécitabine PO deux fois par jour de J1 à J14 et le bevacizumab (facultatif ; donné des instructions de prescription). Cohorte 3 : - Bras D : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour le cétuximab IV, l’irinotecan IV, la leucovorine IV toutes les deux semaines et le 5-FU IV continu pendant 46 à 48 heures toutes les deux semaines. - Bras E : les patients reçoivent l’irinotecan IV, la leucovorine IV toutes les 2 semaines et le 5-FU IV continu perfusion sur 46 à 48 heures toutes les deux semaines, associé au bevacizumab (facultatif ; administré selon les instructions de prescription).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer les toxicités limitant la dose, la survie sans progression et la réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l'incidence des événements indésirables et des valeurs de laboratoires anormales, de signes vitaux anormaux et d'électrocardiogrammes anormaux.
• Evaluer les interruptions de dose, les modifications de dose et les interruptions en raison d'événements indésirables.
• Evaluer la réponse globale .
• Evaluer la durée de la réponse.
• Evaluer le délai de réponse .
• Confirmer le statut MSI dans le tissu tumoral.
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer la qualité de vie (EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L, PGIS).
• Evaluer la survie sans progression par l'investigateur et par un examen indépendant en aveugle et la survie sans seconde progression par l'investigateur.
• Evaluer la corrélation entre les altérations génétiques du cfDNA et les résultats cliniques.

Critères d’inclusion :

• Phase de sécurité (cohorte 1 et cohorte 2): âge ≥ 18 ans
• Phase 3 et cohorte 3 : âge ≥ 16 ans.
• CCR de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement qui contient la mutation BRAF V600E.
• Traitement systémique antérieur en situation métastatique.
• traitement systémique antérieur : 0 ou 1 en phase 2; aucun pour la phase 3 et cohorte 3.
• Traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur considéré comme traitement métastatique si rechute/métastase < 6 mois après la fin du traitement adjuvant/néoadjuvant.
• Maladie mesurable (Phase 3)/ Maladie mesurable ou évaluable (Introduction à la sécurité).
• ECOG PS 0-1.
• Fonction organique adéquate.
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeurs localement confirmées ou inconnues MSI-H ou dMMR, sauf si le participant n'est pas éligible pour recevoir des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en raison d'une condition médicale préexistante.
• Infections bactériennes ou virales actives dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
• Métastases cérébrales symptomatiques.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence de la toxicité limitant la dose, temps de survie sans progression et taux de réponse objective.