Etude Briga-PED : Etude de phase 1/2, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du brigatinib chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+, de tumeurs myofibroblastiques inflammatoires ou d'autres tumeurs solides.

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du brigatinib en monothérapie chez des <span style="color: black;">patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+, de tumeurs myofibroblastiques inflammatoires ou d'autres tumeurs solides.</span> L’étude sera réalisée en deux étapes. La phase 1 sera une partie d'escalade de dose utilisant une conception à 6 roulements, visant à accumuler un minimum de 6 et un maximum de 18 patients évaluables dans deux niveaux de dose (et moins 1), au moins 2/3 des patients inclus devront avoir ≤18 ans. La phase 2 sera une partie d'expansion de la cohorte. Les patients seront répartis en deux groupes en fonction de leur cancer. Groupe B1&nbsp;: les patients ayant un ALK+ IMT reçoivent du brigatinib PO en monothérapie. Groupe B2&nbsp;: les patients ayant un ALK+ ALCL reçoivent du brigatinib PO en monothérapie, pendant une durée de deux ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 1 an et 26 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004934
• EudraCT/ID-RCB : 2021-002713-34
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04925609

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase I/II Study of Brigatinib in Pediatric and Young Adult Patients With ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma, Inflammatory Myofibroblastic Tumors or Other Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, d’escalade de dose et d’expansion. La phase 1 est une partie d'escalade de dose utilisant une conception à 6 roulements, visant à accumuler un minimum de 6 et un maximum de 18 patients évaluables dans deux niveaux de dose, au moins 2/3 des patients inclus doivent avoir ≤18 ans. La phase 2 est une partie d'expansion de la cohorte. Les patients sont répartis en deux cohortes en fonction de leur tumeur. Cohorte B1 : les patients ayant un ALK+ IMT reçoivent du brigatinib PO en monothérapie. Cohorte B2 : les patients ayant un ALK+ ALCL reçoivent du brigatinib PO en monothérapie, pendant une durée de deux ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité et l'efficacité.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Age > 1 an et < 26 ans au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de cancer histologiquement au départ.
• Les patients sont tenus de fournir des résultats préalables montrant une aberration ALK activante dans la tumeur selon les résultats du laboratoire local, et le matériel doit être disponible pour la confirmation du statut ALK par le laboratoire central. Pour ALK+ ALCL, la détection d'ALK par immunohistochimie (IHC) est suffisante pour l'inclusion, tous les autres nécessitent une preuve moléculaire d'un gène de fusion ALK ou d'une mutation par FISH, PCR ou NGS. La détection ALK sera confirmée de manière centralisée avec FISH.
• Pour la phase 1: les patients atteints d'ALCL doivent être en rechute/réfractaires ou intolérants aux traitements standards. Les patients atteints d'IMT en rechute/réfractaire (R/R) ne doivent pas être éligible à une résection chirurgicale curative ne provoquant pas de mutilation et les patients atteints d'autres tumeurs solides (à l'exclusion de l'IMT) doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire.
• Pour la phase 2: les patients atteints d'ALCL en rechute/réfractaires et les patients avec IMT R/R IMT ALK+ en rechute/réfractaire, ou nouvellement diagnostiqué, y compris IMT ALK+ avancé et métastatique qui ne peut pas être réséqué chirurgicalement sans entraîner de mutilation.
• Indice de performance : indice de performance de Karnofsky ≥ 40 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de jeu de Lansky ≥ 40 % pour les patients âgés de ≤ 16 ans.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments non encore approuvés pour aucune indication, y compris les thérapies alternatives/à base de plantes) dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.
• Les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'ALK, à l'exception du brigatinib, peuvent être inclus dans cette étude.
• Les patients doivent avoir récupéré au grade <2 NCI CTCAE v5.0 ou au niveau de référence, de toute toxicité non hématologique (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique) due à un traitement antérieur.
• Pour les patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de brigatinib puisse être administrée.
• Les patients qui ont connu une rechute après une GCSH antérieure sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique, qu'ils ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et qu'ils soient au moins 45 jours après la greffe au moment de la inscription.
• Pour les patients ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le pegfilgrastim.
• Pour les patients ayant reçu une immunothérapie : avant la première dose de brigatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie.
• Avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des événements indésirables (EI) connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire.
• Avant la première dose de brigatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un traitement immunosuppresseur.
• Pour les patients symptomatiques qui ont un besoin urgent de secours (c.-à-d. obstruction des voies respiratoires), des doses thérapeutiques de corticostéroïdes peuvent être administrées pendant une courte durée (jusqu'à 5 jours).
• Aucune période de sevrage n'est nécessaire pour la radiothérapie administrée à tout site extramédullaire autre que le SNC et les poumons ; ≥ 45 jours doivent s'être écoulés si le patient a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une XRT craniospinale ou crânienne ; ≥ 28 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiothérapie pulmonaire. Pour les patients recevant une RX des deux poumons, ou en cas de radiothérapie stéréotaxique, les IP doivent être consultés avant l'inclusion.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0.75 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Aucune preuve clinique, radiologique ou de laboratoire de pancréatite, y compris la lipase sérique doit être <2 × la LSN, et L'amylase sérique doit être < 2 × la LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50mL/min et la créatinine sérique du patient doit être ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme OU une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par balayage d'acquisition multi-fenêtres.
• Intervalle QT normal corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG), défini comme un QTcF de ≤ 450 ms.
• Avoir une espérance de vie de ≥3 mois.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
• Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser, une méthode efficace pour les hommes et très efficace pour les femmes, de contraception approuvée par l'investigateur au cours de l'étude, suivant les recommandations du CTFG, pendant au moins 8 mois pour les femmes et pendant au moins 5 mois pour les hommes après la dernière dose de brigatinib.
• Consentement éclairé écrit signé.
• Patients capables d'avaler des comprimés de brigatinib au moment de l'inscription, avec un poids minimum de 10 kg.

Critères de non inclusion :

• Patients recevant un traitement systémique avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la moindre des deux, avant la première dose du médicament à l'étude (se reporter à la section 5.2 pour une liste d'exemples de médicaments).
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive concomitante.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Chimiothérapie non protocolaire planifiée, radiothérapie, un autre agent expérimental ou immunothérapie pendant que le patient est sous traitement à l'étude.
• Toute maladie qui affecte l'absorption gastro-intestinale.
• Infection systémique en cours ou active, VIH séropositif actif ou infection active connue à l'hépatite B ou C.
• Toute affection ou maladie préexistante qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du brigatinib.
• Les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec déficits résiduels ne sont pas éligibles (les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques soient résolus).
• Trouble convulsif non contrôlé (les patients souffrant de troubles convulsifs qui ne nécessitent pas de médicaments antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés avec des doses stables de médicaments antiépileptiques sont éligibles).

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicités limitant la dose et la meilleure réponse.