Étude Brightline-1 : Une étude de phase 2/3 visant à comparer le BI 907828 à la doxorubicine chez des patients ayant un liposarcome indifférencié.

Résumé

Le liposarcome est un cancer qui touche les tissus mous, et plus spécifiquement les cellules graisseuses. Il s'agit d'une maladie rare, dont la prévalence s'élève à hauteur de 1/100 000 personnes par an. Il existe plusieurs types de liposarcomes, dont les liposarcomes dédifférenciés (DDLPS) qui représentent 15 à 20 % des liposarcomes et se caractérise par une surexpression de certains gènes comme le gène MDM2. Les DDPLS sont peu sensible à la doxorubicine, le traitement de référence approuvé en première intention dans les liposarcomes. Le BI 907828, un antagoniste de p53-MDM2 disponible par voie orale, a montré un profil de sécurité acceptable et des signes préliminaires d'efficacité en monothérapie dans les études de phase I, en particulier chez les patients atteints de DDLPS. Afin d'apporter plus rapidement des innovations à une population de patients dont les besoins médicaux non satisfaits sont importants, cette étude recrutera des patients atteints de DDLPS métastatiques ou localement avancés, ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie ou d'une radiothérapie curative et n'ayant pas reçu de traitement systémique (qui agit sur tout le corps) préalable. Les patients éligibles seront aléatoirement attribués à l’un des 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le BI 907828 à une dose définie, répété toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront le BI 907828 à une autre dose. Répété toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront de la doxorubicine, répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures.  Conformément aux dernières recommandations des autorités réglementaires, l’optimisation de la dose sera effectuée en phase II et une analyse intermédiaire au cours de la phase II permettra de sélectionner l'un des deux bras expérimentaux pour la suite du recrutement. Des évaluations tumorales seront effectuées toutes les 6 semaines ±7 jours, puis à partir de la semaine 36 toutes les 12 semaines ±7 jours, jusqu’à progression de la maladie. Les patients seront suivis jusqu’à 5 ans maximum

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004971
• EudraCT/ID-RCB : 2021-002392-20
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05218499

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2-3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Brightline-1 : Étude de phase II/III, en ouverte, multicentrique et randomisée avec le BI 907828 en comparaison à la doxorubicine dans le traitement de première ligne des patients atteints de liposarcomes dédifférenciés.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2/3, en ouvert, multicentrique, randomisée et contrôlée. Les patients éligibles sont randomisés en 3 bras : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent le BI 907828 45mg PO à J1 de chaque cure de 3 semaines. Les cures de 3 semaines sont répétées jusqu'à ce que les critères d'arrêt du traitement soient remplis (toxicité, progression de la maladie, retrait de consentement). - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent le BI 907828 30mg PO à J1 de chaque cure de 3 semaines. Les cures de 3 semaines sont répétées jusqu'à ce que les critères d'arrêt du traitement soient remplis (toxicité, progression de la maladie, retrait de consentement). - Bras C (contrôle) : les patients reçoivent la doxorubicine IV à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Les cures de 3 semaines sont répétées jusqu'à la première des éventualités suivantes : maximum 6 cycles ou jusqu'à ce que la dose cumulative maximale de doxorubicine soit atteinte. Les patients randomisés dans le bras doxorubicine se verront offrir la possibilité de recevoir le BI 907828 comme traitement ultérieur, si la progression de la maladie est confirmée et si le patient ne commence aucun autre traitement anticancéreux avant la progression. Une analyse intermédiaire pour la sélection de la dose sera effectuée durant la phase 2, où l'un des 2 bras de BI 907828 sera sélectionné pour continuer le recrutement jusqu'à la fin de la phase II. Des évaluations tumorales sont effectuées toutes les 6 semaines ±7 jours, par rapport à la date C1D1. A partir de la semaine 36 : toutes les 12 semaines ±7 jours, jusqu’à progression de la maladie. Les patients sont suivis jusqu’à 5 ans maximum.

Objectif(s) principal(aux) : Démontrer la supériorité du BI 907828 par rapport à la doxorubicine.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la réponse objective.
• Evaluer la durée de réponse objective.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le contrôle de la maladie, défini comme la meilleure réponse globale de CR, PR ou une maladie stable (SD) selon le RECIST version 1.1
• Evaluer la qualité de vie.
• Evaluer l'apparition d'évènements indésirables.
• Évaluation de la sécurité et de la tolérance de la dose sélectionnée de BI 907828 par rapport à la doxorubicine.

Critères d’inclusion :

• Age > 18 ans.
• Liposarcome dédifférencié (DDLPS), prouvé par histologie, localement avancé ou métastatique, non résécable, progressif ou récurrent.
• Un rapport d’anatomopathologie indiquant le diagnostic de DDLPS avec immunohistochimie MDM2 positive ou amplification MDM2 démontrée par hybridation in situ par fluorescence ou NGS (séquençage à haute débit).
• Des blocs tumoraux (fixés à la paraffine fixée au formol) ou des lames de tissue doivent être disponibles pour un examen central histopathologique rétrospectif.
• Présence d’au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST version 1.1. Chez les patients qui n’ont qu’une seule lésion cible, l’imagerie initiale doit être effectuée au moins 2 semaines après toute biopsie de la lésion cible.
• Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Patient d’accord pour des prélèvements d’échantillons de sang pour la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’analyse des mutations tumorales.
• Disponibilité et volonté de fournir une biopsie fraîche de tissu tumoral.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8.5 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LSN, clairance de la créatinine ≥ 50mL/min.
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN.
• Consentement éclairé signé.
• Critères d’éligibilité pour le passage au traitement BI 907828:
• Recevoir au moins une dose de doxorubicine.
• Progression de la maladie selon les critères RECIST version 1.1 basée sur un examen central indépendant après avoir reçu au minimum une dose de doxorubicine.
• Les toxicités liées à la doxorubicine doivent être revenues à leurs valeurs de baseline ou être de grade CTCAE 1 (à l’exception de l’alopécie et de la neuropathie périphérique qui doivent être ≤ CTCAE Grade 2, et de l’aménorrhée / troubles menstruels qui peuvent être de n’importe quel grade).

Critères de non inclusion :

• Mutation connue du gène TP53 (le dépistage du statut TP53 n’est pas nécessaire).
• Chirurgie majeure (majeure selon l’évaluation de l’investigateur) effectuée dans les 4 semaines précédant la randomisation ou planifiée dans les 6 mois suivant la sélection.
• Traitement systémique antérieur du liposarcome dans n’importe quel contexte (y compris adjuvant, néoadjuvant, maintenance, soins palliatifs).
• Tumeurs malignes antérieures ou concomitantes autres que DDLPS ou WDLPS, traitées au cours des 5 années précédentes, à l’exception des cancers de la peau autres que le mélanome, du carcinome in situ du col de l’utérus, du carcinome canalaire in situ ou autres tumeurs malignes considérée comme guérie par un traitement local.
• Traitement antérieur avec des anthracyclines dans n’importe quel contexte (un traitement systémique avec d’autres agents anticancéreux est autorisé s’il s’est terminé au moins 5 ans avant l’entrée dans l’étude, à l’exception de l’hormonothérapie).
• Utilisation des médicaments restreints ou de tout médicament considéré comme susceptible d’interférer avec le bon déroulement de l’étude.
• Patient déjà impliqué dans un autre essai clinique, ou moins de 30 jours après la fin d’un ou plusieurs autres essais.
• Patients incapables ou non disposés à se conformer au protocole.
• Sérologie VIH, VHC ou VHB positive.
• Tout antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux incontrôlés qui pourraient affecter la prise et/ou l’absorption du traitement à l’étude selon l’avis de l’investigateur.
• Hypersensibilité connue ou contre-indications aux médicaments à l’étude ou à leurs excipients.
• Infection majeure active nécessitant un traitement systémique (traitement antibactérien, antiviral ou antifongique) au début du traitement dans cette étude.
• Antécédents ou présence d’anomalies cardiovasculaires telles qu’une hypertension incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive classée NYHA ≥ III ou IV, une angine instable ou une arythmie mal contrôlée qui sont considérées comme cliniquement pertinentes selon l’investigateur. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Patients atteints de métastases cérébrales, sauf si le traitement est achevé depuis au moins 4 semaines avec aucune progression observée et sans médicament anti-épileptiques.
• Les patients privés de liberté par une décision judiciaire ou administrative, personnes hospitalisées sans consentement et personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d’autres fins que celle de la recherche.
• Hémorragie active, risque significatif d'hémorragie (par exemple, antécédent d'hémorragie gastro-intestinale grave, antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique à n'importe quel moment), ou trouble hémorragique en cours (par exemple, hémophilie, maladie de von Willebrand).
• Tout antécédent ou condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la capacité du patient à se conformer à l'essai ou interférer avec l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du traitement à étude.
• Femmes enceintes, qui prévoient de l’être ou qui allaitent jusqu’à 6 mois et 12 jours après la dernière dose du traitement à l’étude.
• Critères d’exclusion pour le passage au traitement BI 907828:
• Toute affection grave affectant le respect des exigences du protocole ou jugée pertinente pour l’évaluation de l’innocuité du BI 907828, selon l’avis de l’investigateur.
• Prise de médicaments soumis à des restrictions ou de tout médicament considéré comme susceptible d’interférer avec le bon déroulement de l’essai.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : la survie sans progression.