Etude BT-001.01 : étude du phase 1-2a, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antitumorale de BT-001 seul ou associé au pembrolizumab, chez des patients ayant des lésions tumorales cutanées ou sous-cutanées ou des ganglions lymphatiques facilement injectables de tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Résumé

Le cancer est une maladie provoquée par la transformation de cellules qui deviennent anormales et prolifèrent de manière excessive. Ces cellules déréglées finissent parfois par former une masse qu’on appelle tumeur maligne. Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le BT-001 est un virus oncolytique c’est-à-dire un virus sur lequel on modifie certains gènes pour lui permettre d’attaquer et d’éliminer les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules saines. Le pembrolizumab est une immunothérapie. Il s’agit d’un anticorps qui stimule le système immunitaire pour combattre les cellules cancéreuses, notamment les métastases.   L’objectif de cette étude sera d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BT-001 seul ou associé au pembrolizumab, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées ou métastatiques avec lésions tumorales ou ganglions lymphatiques facilement injectables.   L’étude de déroulera en 3 étapes.   Lors de la 1ère étape, les patients recevront du BT-001 toutes les 3 semaines et pour un maximum de 4 cures. La dose de BT-001 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de la 2ème étape.   Lors de la 2ème étape, les patients recevront du BT-001 à la dose définie lors de la 1ère étape associé à du pembrolizumab toutes les 3 semaines.   Lors de la 3ème étape, les patients seront répartis dans 5 groupes selon leur type de cancer. Ils recevront du BT-001 associé à du pembrolizumab comme défini lors de la 2ème étape.   Le traitement sera répété en l’absence de progression ou de toxicité.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4474
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000505-80
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04725331

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude clinique de phase I/IIa évaluant des administrations intra-tumorales (IT) répétées de BT-001 (TG6030) seul ou en combinaison avec le pembrolizumab chez des patients présentant des lésions tumorales cutanées ou sous-cutanées ou des ganglions lymphatiques facilement injectables de tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2a, non randomisée, séquentielle et multicentrique.   L’étude se déroule en 3 étapes :   1 - Phase 1A : Les patients reçoivent du BT-001 par injection intra-tumorale (IT) toutes les 3 semaines selon un schéma d’escalade de dose et pour un maximum de 4 cures.   2 - Phase 1B : Les patients reçoivent du BT-001 (IT) à la dose déterminée lors de la phase 1A associé au pembrolizumab IV toutes les trois semaines.   3 - Phase 2 : Les patients sont répartis dans 5 cohortes selon le type de cancer. Ils reçoivent du BT-001 associé à du pembrolizumab comme défini lors de la phase 1.   Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1, partie A : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et la dose maximale tolérée du BT-001 en monothérapie. Phase 1, partie B : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BT-001 en association avec le pembrolizumab. Phase 2a : Evaluer l’activité antitumorale du BT-001 en association avec le pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Mesurer les paramètres pharmacocinétiques sanguins du BT-001.
• Titrer les concentrations de GM-CSF et d’anticorps anti-CTLA-4 dans le sang et dans les lésions injectées.
• Evaluer l’apparition d’anticorps neutralisants anti-virus de la vaccine et des anticorps anti-anticorps anti-CTLA-4 dans le sang.
• Evaluer les modifications du microenvironnement tumoral des lésions injectées et des lésions non-injectées.
• Détecter et mesurer au cours du temps les concentrations d’ADN viral, dans les lésions injectées et non injectées.
• Phase 1, parties A et B : Evaluer la réponse tumorale des lésions injectées et des lésions non-injectées.
• Phase 2a : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BT-001 associé au pembrolizumab.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Au moins une lésion mesurable cutanée, sous-cutanée ou ganglionnaire facilement injectable (injection directe ou échoguidée) dont le plus long diamètre ≥ 2 cm ; ou plusieurs lésions injectables (maximum 5) dont la somme des plus longs diamètres ≥ 2 cm et, dans la mesure du possible, 1 lésion mesurable non-injectée à distance.
• Fournir un échantillon frais de la plus grosse lésion qu’il est prévu de traiter et, lorsque c’est possible, de la plus grosse lésion qu’il est prévu de ne pas traiter, à l’inclusion et un autre échantillon de ces mêmes lésions après l’initiation du traitement.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Connaissance du statut vaccinal antivariolique.
• Intervalle minimal de 3 semaines entre la première administration du traitement de l’étude et l’exposition à un traitement antérieur par chimiothérapie, de 4 semaines après une immunothérapie ou un anticorps monoclonal et de 2 semaines après une radiothérapie palliative.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (≤ 2,5 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatininémie ≤ 1,5 x LNS.
• Lactate Déshydrogénase ≤ 3 x LSN.
• Méthode de contraception d’efficacité élevée (méthode dont le taux d’échec est inférieur à 1% par an) associée à une méthode barrière (par exemple préservatif) pour les hommes et femmes pendant la période de traitement par BT-001 et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de BT-001.
• Test de grossesse sanguin négatif pour les femmes en âge de procréer participant à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• PHASE 1, PARTIES A ET B :
• Tumeurs solides métastatiques ou avancées histologiquement confirmées, incluant les lymphomes non-hodgkiniens et atteints de préférence de sarcomes (des tissus mous et osseux), de carcinomes à cellules de Merkel, de mélanome, de cancers du sein triples négatifs, de cancer du poumon non à petites cellules et présentant des lésions tumorales cutanées ou sous-cutanées palpables ou des ganglions lymphatiques facilement injectables.
• En échec et/ou intolérance aux traitements de référence.
• PHASE 2A, Cohorte sarcomes des tissus mous :
• Sarcome pléomorphe / myxofibrosarcome indifférencié, angiosarcome cutané, liposarcome dédifférencié ou un léiomyosarcome métastatique et / ou localement avancé et inopérable.
• Au moins une lésion injectable cutanée, ou sous-cutanée palpable des parties molles ou une lésion nodulaire de plus long diamètre ≥ 20 mm. Il convient de noter que les lésions osseuses ne sont pas éligibles à l'injection, sauf s'il existe une composante tissulaire molle susceptible d'être injectée. Les lésions injectables ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié, à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale documentée radiologiquement et / ou pathologiquement dans cette lésion avant l'inclusion.
• Avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique (par exemple chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou biologique). Un patient naïf peut être inclus, s'il a refusé un traitement systémique standard. Un traitement adjuvant antérieur à 6 mois ne sera pas considéré comme tel.
• PHASE 2A, Cohorte carcinome à cellules de Merkel :
• Carcinome à cellules de Merkel de stade IV histologiquement prouvé.
• Avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement au stade métastatique et ayant progressé suite à la dernière ligne de traitement.
• PHASE 2A, Cohorte mélanome :
• Mélanome IV de stade IIIb/c métastatique ou non résécable pathologiquement confirmé avec au moins une tumeur cutanée ou sous-cutanée ou un ganglion lymphatique palpable susceptible d'être injecté.
• Avoir présenté une progression documentée de la maladie lors d’un traitement antérieur par des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (résistance primaire ou secondaire aux IPC) ; les patients ayant progressé sous agents anti-PD-1 / PD-L1 en situation adjuvante sont éligibles.
• En échec et/ou intolérance à un traitement par anti-CTLA-4 en combinaison avec un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1, et ayant reçu une thérapie ciblée contre BRAF or MEK, si indiquée.
• Inéligibilité à un traitement local à visée curative.
• Ne pas avoir reçu de traitement antérieur par Imlygic, INN-talimogene laherparepvec en association avec le pembrolizumab.
• PHASE 2A, Cohorte cancer du sein triple négatif :
• Cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé, confirmé histologiquement, caractérisé par l’absence d’expression de récepteur au facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), de récepteur aux oestrogènes et à la progestérone.
• Avoir reçu au moins un traitement systémique en situation métastatique ; et ayant reçu une anthracycline et un taxane en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique.
• Avoir présenté une progression documentée de la maladie pendant ou après la ligne de traitement la plus récente.
• PHASE 2A, Cohorte cancer du poumon non à petites cellules :
• Cancer du poumon non à petites cellules, de stade IIIb-IV ou en récidive tardive quel soit le stade, non éligible à une chirurgie ou une radiothérapie curatives.
• Avoir présenté une progression documentée de la maladie lors d’un traitement antérieur par des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (résistance primaire ou secondaire aux IPC) ; avoir reçu une ligne antérieure comprenant une chimiothérapie. Les patients ayant progressé sous agents anti-PD-1 / PD-L1 lors d’une ligne antérieure sont éligibles.
• Absence de mutation tumorale des gènes EGFR, ALK ou BRAF ou de réarrangement ROS1.

Critères de non inclusion :

• Tumeur située à proximité de la trachée ou de gros vaisseaux.
• Métastases cérébrales actives (les métastases stables et traitées sont acceptées).
• Infection en cours ou active.
• Immunodéficience acquise secondaire à une maladie sous-jacente et/ou à un agent immunosuppresseur, y compris une corticothérapie systémique.
• Antécédents d'affection cutanée exfoliative sévère (ex : eczéma ou dermatite atopique) ayant nécessité une thérapie systémique de plus de 4 semaines dans les 2 ans précédant l'initiation du traitement par BT-001.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque.
• Traitement antérieur par une virothérapie oncolytique basée sur le virus de la vaccine
• Traitement antiviral concomitant actif sur le virus de la vaccine (ex : ribavirine, interféron, interféron pégylé).
• Traitement anticoagulant ne pouvant être interrompu avant les injections intra-tumorales.
• Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 21 jours précédant la visite d’inclusion
• Patients ayant subi une transplantation d'organe, y compris une greffe allogénique de cellules souches ou de moelle osseuse.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration des médicaments expérimentaux.
• Antécédents d’effet indésirable d’origine immunologique de grade ≥ 3 à un ICP (ex : anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou un autre ICP en cours de développement).
• Toute réaction ou allergie connue aux œufs ou à tout excipient de BT-001.
• Toute condition psychologique ou sociale qui pourrait potentiellement empêcher une bonne adhésion au protocole de l’étude
• Toute condition médicale, familiale, sociologique ou psychologique qui pourrait empêcher la participation à l'étude clinique.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• PHASE 1, PARTIES B ET PHASE 2A:
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints d’un diabète de type 1 ou d’une hypothyroïdie ne nécessitant qu’une substitution hormonale sont éligibles.
• Maladie interstitielle pulmonaire symptomatique ou qui peut interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire pouvant être liée aux médicaments expérimentaux.
• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients du pembrolizumab.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1, partie A : Dose maximale tolérée. Phase 1, partie B : Toxicités limitant la dose. Phase 2a : Activité antitumorale.