Etude C-PRECISE-01 : étude de phase 1b/2, évaluant l’association du MEN1611 et du cétuximab, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique porteur d’une mutation PIK3CA et en échec de traitement par irinotécan, oxaliplatine, 5-FU et anti-EGFR.

Résumé

Le cancer colorectal métastatique, appelé aussi « cancer de l’intestin », touche le côlon (gros intestin) et le rectum. Il se développe généralement très lentement, soit sur une période 5 à 10 ans, avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le MEN1611 est un inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). La PI3K est considérée comme un composant essentiel dans la voie de signalisation qui régule la prolifération, la différenciation et la survie des cellules tumorales. Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique ciblant et bloquant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) surexprimé à la surface de certaines cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’activité anti-tumorale préliminaire de l’association du MEN1611 (inhibiteur de PI3K) et du cétuximab, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une mutation PIK3CA et en échec de traitement par irinotécan, oxaliplatine, 5-FU et anti-EGFR. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients recevront des comprimés de MEN1611, 2 fois par jour pendant une cure de 28 jours. Puis des patients supplémentaires recevront du MEN1611 en association avec du cétuximab au premier jour de la cure. Ce traitement sera répété tous les 28 jours. Lors de la 2ème étape, les patients recevront des comprimés de MEN1611, 2 fois par jour pendant 28 jours, en association avec du cétuximab au premier jour de la cure. Ce traitement sera répété tous les 28 jours. 1 cure de traitement = 28 jours. Les patients seront suivis toutes les 12 semaines après la visite de fin d’étude jusqu’à la fin de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4276
• EudraCT/ID-RCB : 2019-003727-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04495621

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase Ib/II multicentrique, en ouvert, évaluant l’association du MEN1611, inhibiteur de PI3K, et du cétuximab chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique porteur d’une mutation PIK3CA et en échec de traitement par irinotécan, oxaliplatine, 5-FU et anti-EGFR.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b/2, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases. 1 - Phase 1b (confirmation de la dose pour l’extension de cohorte) : Les patients reçoivent du MEN1611 PO 2 fois par jour pendant une cure de 28 jours. Puis des patients supplémentaires reçoivent le MEN1611 en association avec du cétuximab en IV à J1. Le traitement est répété tous les 28 jours. 2- Phase 2(phase d’extension de cohorte) : Les patients reçoivent du MEN1611 PO 2 fois par jour, en association avec du cétuximab en IV à J1. Le traitement est répété tous les 28 jours. Les patients sont suivis toutes les 12 semaines après la visite de fin d’étude jusqu’à la fin de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : - Etape 1 : Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du MEN1611 en association avec le cétuximab. - Etape 2 : Evaluer l’activité antitumorale du MEN1611 en association avec le cétuximab.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du MEN1611 en association au cétuximab.
• Evaluer le profil pharmacocinétique (PK) du MEN1611 en association au cétuximab.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Progression ou récidive de la maladie à la suite d’un traitement précédent par cétuximab et au moins en seconde ligne de traitement contre un cancer colorectal métastatique.
• Statut avéré de N-K-RAS (exons 2, 3 et 4) de type sauvage.
• Statut avéré de BRAF de type sauvage ou de BRAF inconnu.
• Mutation PIK3CA détectée lors du dosage de l’ADNtc.
• Documentation histologique d’adénocarcinome du côlon ou du rectum avec preuves radiologiques de progression de la maladie après le dernier traitement reçu.
• Progression ou récidive de la maladie suite à un traitement précédent par irinotécan, oxaliplatine, 5-FU et anti-FGFR contre la maladie métastatique. (Les patients qui ont des antécédents d’intolérance aux traitements à base d’irinotécan ou qui ne peuvent pas recevoir d’irinotécan sont également éligibles, pour autant qu’ils aient déjà reçu un traitement à base d’oxaliplatine. Les patients qui ont des antécédents d’intolérance aux traitements à base d’oxaliplatine ou qui ne peuvent pas recevoir d’oxaliplatine sont également éligibles, pour autant qu’ils aient déjà reçu un traitement à base d’irinotécan).
• Meilleure réponse partielle (RP) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides en ce qui concerne le dernier traitement à base d’anti-EGFR, ou au moins maladie stable (MS) pendant 4 mois.
• Indice de performation (ECOG) ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction cardiaque satisfaisante : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % (mesurée par MUGA ou ECHO).
• Fonction de la moelle osseuse satisfaisante : neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9g/dl.
• Fonction hépatique satisfaisante : bilirubine ≤ 1,5 x LNS en cas d’atteinte hépatique documentée, ≤ 3 x LNS avec une bilirubine directe, ≤ 1,5 x LNS chez les patients également atteints d’une maladie de Gilbert et/ou transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Taux d’électrolytes satisfaisant. Un traitement de substitution est autorisé pour atteindre un taux d’électrolytes satisfaisant.
• Patiente de sexe féminin en mesure de procréer acceptant d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude, pendant la période du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement de l’étude.
• Patient de sexe masculin chirurgicalement stérile ou disposé à accepter et faire accepter à ses partenaires de sexes féminin de pratiquer un abstinence sexuelle totale ou patient consentant à utiliser et à faire utiliser par ses partenaires des méthodes contraceptives de barrière tout au long de la période de traitement de l’étude et pendant 6 mois après la dernière dose du produit à l’étude et accepte de s’abstenir de faire don de son sperme tout au long de la période de traitement de l’étude et pendant 6 mois après la dernière dose du produit à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Patient avec un statut avéré de PIK3CA de type sauvage.
• Métastases cérébrales non traitées, à l’exception des patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées (notamment par radiothérapie et/ou chirurgie) > 4 semaines auparavant et uniquement si leur état clinique est stable (tel que déterminé par l’investigateur) et s’ils ne reçoivent pas de corticoïdes.
• Diarrhée de grade ≥ 2 selon les NCI CTCAE v5.0 n’ayant pas disparu dans la semaine précédent le début de tout traitement de l’étude.
• Antécédent de maladie cardiovasculaire significative, non contrôlée ou active, incluant, sans s’y limiter : infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédent la première dose de tout traitement de l’étude, syndromes coronariens aigus, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, arythmie auriculaire cliniquement significative, syndrome QT long ou autres facteurs de risques de torsades de pointes ou allongement de l’intervalle QTc selon la formule de Fridericia et arythmie ventriculaire.
• Evènement thromboemboliques symptomatiques ou accident vasculaire cérébral, notamment accident ischémique transitoire au cours des 6 mois précédent le début de tout traitement de l’étude.
• Hypertension non contrôlée définie par une tension artérielle [TA] persistante ≥ 150/90 mmHg malgré un traitement, mesurée à au moins 2 occasions distinctes.
• Dysfonctionnement pulmonaire connu actif ou non contrôlé.
• Tout trouble psychiatrique ou neurologique préexistant grave et/ou instable ou toutes autres affections pouvant interférer avec la sécurité du patient.
• Diabète sucré non contrôlé (hémoglobine glyquée [HbA1c] > 7 %) et glycémie plasmatique à jeun > 126 mg/dl.
• Autre tumeur maligne primaire à l’exception des suivantes : cancer de la peau autre qu’un mélanome ou cancer du col de l’utérus in situ correctement traité ; ou patients présentant un autre tumeur maligne primaire manifestement sans rechute depuis au moins 3 ans après son diagnostic.
• Toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée (exemple infection active ou non contrôlée) qui pourrait poser des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre l’observance du protocole.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de la PI3K.
• Traitement antérieur à base d’anti-EGFR contre la maladie métastatique dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
• Traitement immunosuppresseur chronique concomitant soit par stéroïdes soit par d’autres agents immunosuppresseurs.
• Toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, chirurgie majeure, biothérapie, ou tout autre agent expérimental dans les 30 jours précédent la première administration de tout traitement de l’étude.
• Traitement par des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A, ainsi que des inducteurs puissants du CYP1A, dans les 2 semaines précédant la première administration de MEN1611. Le passage à un traitement différent est autorisé.
• Traitement par warfarine sodique ou par tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.
• Hypersensibilité et/ou contre-indication au MEN1611, au cétuximab ou à l’un des composants des formulations.
• Sérologie ou antécédent d’infection VHB, VHC ou VIH positive.
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
• Incapacité ou refus de se conformer au protocole de l’étude.
• Incapacité légale ou capacité légale limitée.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Etape 1 : Effets indésirables. - Etape 2 : Meilleur taux de réponse globale selon RECIST v1.1.