Étude CA209-8FC : étude de phase 1 randomisée comparant les pharmacocinétiques du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab chez des patients ayant un mélanome de stade 3a/b/c/d ou 4 après résection complète.

Résumé

Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. S’il est dépisté à un stade précoce et localisé à la peau, le pronostic reste généralement bon. En revanche, à un stade avancé le pronostic est moins favorable. Il représente 10% des cancers de la peau, dont il est le plus agressif. Chaque année, on estime que plus de 232 000 cas de mélanome cutané sont diagnostiqués dans le monde et plus de 55 000 décès y sont liés. En général, le mélanome est détecté à un stade précoce et l’exérèse chirurgicale est alors curative dans la plupart des cas. La lignée cellulaire BMSCHO1-nivolumab est conçue pour permettre la croissance dans des milieux de culture cellulaire chimiquement définis et augmenter la productivité. La monoclonalité de la nouvelle lignée cellulaire a été confirmée et celle-ci génère du nivolumab qui est biochimiquement comparable à la substance médicamenteuse du nivolumab actuellement approuvée. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocyte T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer les pharmacocinétiques du nivolumab issu d’une nouvelle lignée cellulaire monoclonale (BMSCHO1) et du nivolumab issu de la lignée actuellement approuvée chez des patients ayant un mélanome de stade IIIa/b/c/d ou IV après sa résection complète. Les patients sont répartis de manière aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab, tous les 15 jours pendant 4 mois, puis toutes les 4 semaines pendant 8 mois. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au bras A, mais le nivolumab est remplacé par du BMSCHO1-nivolumab. Les patients seront traités pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression, intolérance au traitement ou retrait du consentement. Après l’arrêt du traitement, les patients seront suivis jusqu’à 5 ans. Ainsi, la durée maximale totale de participation d’un patient à l’étude sera d’environ 6 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4021
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002993-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03980314

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude clinique de phase 1, randomisée en double-aveugle, en groupes parallèles, comparant les pharmacocinétiques du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab chez des patients après résection complète d’un mélanome de stade IIIa/b/c/d ou IV.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab 3 mg/kg en IV tous les 15 jours pendant 4 mois, puis 480 mg toutes les 4 semaines pendant 8 mois. - Bras B : les patients reçoivent un traitement équivalent au bras A mais avec du BMSCHO1-nivolumab au lieu du nivolumab en monothérapie. Les patients sont traités pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Après l’arrêt du traitement, les patients sont suivis jusqu’à 5 ans. Ainsi, la durée maximale totale de participation d’un patient à l’étude sera d’environ 6 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer les profils pharmacocinétiques du BMSCHO1-nivolumab par rapport au nivolumab.

Objectifs secondaires :

• Caractériser les pharmacocinétiques du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab.
• Evaluer l’immunogénicité du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab.
• Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome de stade 3a/b/c/d ou de stade 4 (AJCC 8ème édition) histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement (les patients doivent être sans maladie détectable, avec des marges négatives sur les échantillons réséqués). Tous les mélanomes, à l’exception des mélanomes oculaires ou uvéaux, sont autorisés pour ce protocole, quel que soit le site primaire de la maladie. Les mélanomes muqueux sont autorisés.
• Stade 3 (a ou b ou c ou d) : signes cliniques ou radiographiques de métastases régionales, soit dans les ganglions lymphatiques régionaux, soit des métastases locorégionales se manifestant sous forme de métastases satellites ou en transit, ou encore microsatellites découverts au moment de l'évaluation microscopique de la biopsie diagnostique de la tumeur primitive. Les patients doivent avoir des preuves anatomo-pathologiques de métastases régionales, de ganglions lymphatiques régionaux et/ou de métastases microsatellites/satellites /en-transit, et une absence de métastases à distance. Le rapport d’anatomo-pathologie pour les stades 3a, 3b, 3c ou 3d devra être revu, daté, signé par l’investigateur avant la randomisation (confirmation lors de l’appel de randomisation).
• Stade 4 : le compte-rendu d’anatomo-pathologie confirmant que les marges sont négatives doit être revu, daté et signé par l’investigateur avant la randomisation.
• Pour le système nerveux central (SNC), une documentation indiquant qu’il y a eu une résection complète de ces lésions suffira comme confirmation de marges négatives.
• Stade 3 : résection complète documentée sur les comptes-rendus chirurgicaux et d’anatomo-pathologie.
• Stade 4 : résection complète avec marges négatives pour la maladie, documentée sur le compte rendu d’anatomo-pathologie.
• La résection complète doit avoir lieu dans les 12 semaines précédant la randomisation.
• Un bloc tumoral (paraffiné, fixé au formol) obtenu dans les 12 semaines précédant l’inclusion ou 20 lames blanches (sectionnées dans les 12 semaines précédant l’inclusion) envoyés au laboratoire central de l’étude pour une analyse de biomarqueurs. Le patient ne doit pas avoir reçu une thérapie anticancéreuse systémique entre la date d’obtention du tissu tumoral et l’inclusion. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou réalisée au trocart. Remarque : le laboratoire central fournira au système IwRS les résultats du test PD-L1 avant la randomisation (jusqu'à 20 participants pourront être autorisés à commencer le traitement avant la confirmation du laboratoire centralisé, à la discrétion du médecin international BMS de l’étude). Remarque : les biopsies à l’aiguille fine (par aspiration) ainsi que les biopsies de lésions osseuses sans tissus mous ne sont pas acceptées lors de l’envoi pour la sélection.
• Les examens d’imagerie doivent inclure des scanners ou IRMs du thorax, de l’abdomen, du pelvis et de tous les sites connus de la maladie réséquée dans le cadre de la maladie (stade 3a/b/c/d ou stade 4), ainsi qu’une IRM du cerveau (scanner autorisé si l’IRM est contre-indiqué ou s’il n’y a pas d’antécédents connus de lésions cérébrales réséquées). Le patient dont les ganglions lymphatiques équivoques ≥ 10 mm et < 15 mm dans l’axe court peut être autorisé si une confirmation par histologie/cytologie est disponible. Si le risque de biopsie est trop élevé ou si la biopsie n'est pas réalisable, 2 scanners ou IRMs séquentiels doivent être disponibles et ne montrer aucune maladie mesurable et en progression, ou un TEPscan (tomographie par émission de positrons) montrant l'absence d'absorption de fluorodésoxyglucose. Le second scanner devra avoir lieu au moins 4 semaines après le scanner initial. Les ganglions lymphatiques ≥ 15 mm dans un axe court sont définis comme pathologiques. Des dissections complètes des ganglions sentinelles sont nécessaires si des ganglions lymphatiques sont positifs (cellules malignes découvertes au cours de biopsies de ganglions sentinelles) et ce, même s'il n'y a pas de ganglions détectables cliniquement sur l'imagerie.
• Le bilan radiographique initial complet doit être disponible avant la randomisation.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sanguin négatif pour les femmes en âge de procréer, réalisé dans les 24 heures avant le début du traitement (test urinaire ou sanguin ayant une sensibilité suffisante : 25 UI/L d’HCG ou équivalent).
• Patient pouvant se rendre régulièrement au centre investigateur pour les visites, les administrations de traitement, les résultats de laboratoires, les biopsies tumorales, et tout autre requis du protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases cérébrales précédemment traités avec signes de récidive par IRM dans les 4 semaines après le traitement. La période de 4 semaines est mesurée à partir de la fin des interventions neurologiques (c’est-à-dire chirurgie et/ou radiation).
• Toute maladie significative aigüe ou chronique.
• Antécédent de mélanome oculaire ou uvéal.
• Maladies auto-immunes connues, actives ou suspectées. Peuvent être autorisés les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, certaines maladies de peau (comme vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des pathologies non susceptibles de réapparaitre en l’absence d’un élément déclencheur externe,
• Troubles médicaux sérieux ou non contrôlés.
• Cancer actif dans les 3 dernières années, excepté les cancers curables localement et qui sont apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col utérin ou du sein.
• Traitement anticancéreux antérieur (par ex : traitements systémiques, locaux, radiologiques ou radiopharmaceutiques) pour leur mélanome, à l’exception de : intervention chirurgicale pour la/les lésion(s) du mélanome ; radiothérapie cérébrale post-résection dans le cas de métastases cérébrales ; thérapie adjuvante par interféron si elle a été terminée au moins 6 mois avant la randomisation.
• Traitement par des doses immunosuppressives de corticoïdes (> 10 mg/jour prednisone ou équivalent) depuis au moins 14 jours avant le début du traitement de l’étude et être revenu après opération à l’état neurologique initial. Les doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (> 10 mg/jour prednisone ou équivalent) doivent être arrêtées ≥ 14 jours avant l’administration du traitement d’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques, et les doses d’une corticothérapie de substitution > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Vaccin vivant/atténué dans les 30 jours précédant la 1ère administration du traitement de l’étude.
• En plus du traitement des métastases cérébrales par neurochirurgie, la radiothérapie adjuvante n’est pas autorisée avant leur résection.
• Thérapie(s) précédente(s) pour le mélanome, à l’exception de la chirurgie pour la(es) lésion(s) du mélanome, et/ou des radiothérapies adjuvantes après résection neurochirurgicale des lésions cérébrales, et d’une thérapie adjuvante par interféron. En particulier, les patients antérieurement traités par anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4 (incluant l’ipilimumab, ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de signalisation) ne sont pas autorisés. Un traitement antérieur par interféron en adjuvant est autorisé s’il a été terminé au moins 6 mois avant la randomisation.
• Traitement dirigé contre le mélanome réséqué (ex : chimiothérapie, agents de thérapie ciblée, biothérapie, perfusion de membre) et qui est administré après la résection complète autre que les radiations en adjuvant après la résection neurochirurgicale.
• Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des remèdes traditionnels chinois) destinés à maintenir l’état de santé général ou au traitement de la maladie à l’étude (mélanome) dans les 2 semaines précédant la randomisation / le traitement.
• Intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale réalisée dans les 4 semaines avant l’administration du traitement d’étude.
• Intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie locale ou épidurale réalisée dans les 72 heures avant l’administration du traitement d’étude.
• Antécédent d’allergie aux immunothérapies (par ex : anti-PD1 / anti-PD-L1) ou produits reliés.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants des produits d’étude.
• Antécédents de toute allergie significative aux médicaments (comme anaphylaxie ou hépatotoxicité).
• Incapacité de se conformer aux restrictions de traitements et aux traitements interdits énumérés à la section 7.7.1. du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Personne en placement obligatoire pour traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (ex : maladie infectieuse).
• Antécédents connus d’un test positif au VIH connu.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Profil pharmacocinétique du BMSCHO1-nivolumab.