Étude CA209-8HW : étude de phase 3b, randomisée évaluant le nivolumab seul ou en association avec l’ipilimumab ou une chimiothérapie, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire (MSI‐H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR).

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence leur activation ce qui augmente l’attaque immunologique directe des lymphocytes T contre les cellules tumorales. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement du cancer qui repose sur l’utilisation de médicaments. Elle vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps. Y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. On parle aussi de traitement systémique. L’objectif de cette étude est d’évaluer le nivolumab seul, le nivolumab en combinaison avec l’ipilimumab, ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire (MSI‐H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR). Les patients seront répartis de manière aléatoire en 3 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab seul tous les 15 jours jusqu’à 6 cures, puis toutes les 4 semaines pour les cures suivantes. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab seul tous les 21 jours jusqu’à 4 cures, puis toutes les 4 semaines pour les cures suivantes associé à l’ipilimumab administré tous les 21 jours jusqu’à 4 cures. Les patients du 3ème groupe recevront une chimiothérapie standard laissée au choix du médecin, administrée tous les 15 jours. Une 1ère évaluation tumorale sera réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression. Les patients seront traités pendant 2 ans maximum à l’exception des patients des 1er et 2ème groupes ayant une réponse tardive (durant la 2ème année de traitement) qui pourront bénéficier de 12 mois supplémentaires. Pour les patients du 3ème groupe uniquement, la possibilité de changer de groupe sera proposé. Ils recevront du nivolumab tous les 15 jours jusqu’à 6 cures, puis toutes les 4 semaines, associé à de l’ipilimumab toutes les 6 semaines. Une évaluation tumorale sera à nouveau réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable ou retrait du consentement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4063
• EudraCT/ID-RCB : 2018-000040-26
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04008030

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai randomisé de phase 3b évaluant le nivolumab seul, le nivolumab en combinaison avec l’ipilimumab, ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire (MSI‐H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3b, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras de traitement : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab 240 mg en monothérapie à J1, toutes les 2 semaines jusqu’à 6 cures, puis 480 mg toutes les 4 semaines lors des cures suivantes. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab 240 mg en monothérapie à J1, toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, puis 480 mg toutes les 4 semaines lors des cures suivantes en association avec de l’ipilimumab administré à J1 toutes les 3 semaines pendant 4 cures. - Bras C : les patients reçoivent une chimiothérapie laissée à la discrétion de l’investigateur selon un schéma de chimiothérapie standard administrée toutes les 2 semaines. Une 1ère évaluation tumorale est réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression. Les patients sont traités pendant 2 ans maximum, à l’exception des patients des bras A et B ayant une réponse tardive (durant la 2ème année de traitement) qui peuvent bénéficier de 12 mois supplémentaires. Pour les patients du bras C, un crossover peut être envisagé. Les patients reçoivent alors du nivolumab à J1 toutes les 2 semaines jusqu’à 6 cures, puis toutes les 4 semaines, associé à de l’ipilimumab toutes les 6 semaines. Une évaluation tumorale est à nouveau réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Le nivolumab et l’ipilimumab sont administrés en IV. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans progression dans les bras A et B, évaluée par le Comité de Revue Centralisée Indépendante en Aveugle (Blinded Independent Central Review : BICR)

Objectifs secondaires :

• Comparer la survie sans progression dans les bras A et C, évaluée par le Comité de Revue Centralisée Indépendante en Aveugle (Blinded Independent Central Review : BICR).
• Comparer le taux de réponse objective et le taux de contrôle de la maladie dans les bras A et B, évaluée par le Comité de Revue Centralisée Indépendante en Aveugle (Blinded Independent Central Review : BICR).
• Comparer la survie globale dans les bras A et B.
• Caractériser l’efficacité du traitement mesurée par le BIRC.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique ou récurrent confirmé histologiquement, quel que soient les traitements antérieurs par chimiothérapie et / ou agents ciblés, ne se prêtant pas à la chirurgie.
• Maladie mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1.
• Statut tumoral MSI‐H ou dMMR connu selon la norme de pratique locale.
• Les patients ayant des lésions dans un champ préalablement irradié, comme seul site mesurable de la maladie, pourront être sélectionnés si la lésion a progressé de façon inéquivoque depuis l’irradiation et que la lésion est mesurable précisément.
• Tissu tumoral adéquat disponible. Des échantillons de tissu tumoral, soit un bloc de tissu FFPE, soit des coupes de tissus tumoraux non colorées (minimum 30 lames chargées positivement) du site primaire ou métastatique, doivent être soumis au laboratoire central. Le laboratoire central doit fournir une confirmation de la réception du tissu tumoral évaluable avant la randomisation via le système IVRS. L'échantillon de tissu tumoral doit répondre à l'un des critères ci‐dessous : obtention dans les 3 mois précédant le recrutement sans aucun traitement systémique anticancéreux pris entre le moment du prélèvement et la randomisation dans l’étude ET doit être le même échantillon de tissu que celui utilisé pour le test local MMR/MSI ; OU, si ce qui précède n’est pas disponible, le tissu archivé peut être accepté s’il s’agit du même tissu qui a été utilisé pour le test MMR/MSI. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l’aiguille creuse (trocart). L’aspiration à l’aiguille fine n’est pas autorisée pour la soumission. Les biopsies de lésions osseuses sans échantillon de tissu mou ou d’os décalcifié sont également inacceptables pour la soumission.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, leucocytes ≥ 2,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL. La transfusion pour atteindre le niveau d'hémoglobine ≥ 9 g/dL n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant l'évaluation en laboratoire.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS sauf si les patients reçoivent un traitement anticoagulant et que leur INR est stable et dans les valeurs recommandées pour le niveau souhaité d’anticoagulation.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (< 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Pour les patients présentant une protéinurie ≥ 2+ au moyen d'une bandelette urinaire ou d'une analyse d'urine à la visite de baseline, il faut recueillir les urines de 24 heures. Protéinurie ≤ 1g/24h. Il est acceptable d'estimer le ratio protéines / créatinine dans les urines (RCPU) au lieu de recueillir les urines de 24 heures. UPCR ≤ 1000 mg/g.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les patients avec des métastases cérébrales sont éligibles si celles‐ci ont été traitées et qu’il n’existe aucune preuve de progression à l’IRM au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la 1ère dose du traitement à l’étude. (Le scanner est acceptable s'il existe une contre‐indication à l'IRM).
• Pathologie médicale grave ou non contrôlée qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait augmenter le risque lié à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement à l’étude, pourrait altérer la capacité du patient à recevoir le traitement à l’étude, ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
• Ascites qui ne peuvent pas être contrôlées avec un traitement médical seul.
• Patients ayant une maladie auto‐immune, active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant seulement une hormonothérapie substitutive, des maladies de la peau (par ex. : vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou avec des pathologies qui ne devraient pas se reproduire en l’absence d’un facteur externe sont éligibles.
• Blessure non cicatrisée, ulcère, ou fracture osseuse.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
• Antécédent de perforation gastro‐intestinale ou abcès dans les 6 mois avant l’inclusion.
• Déficit total en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Pour être éligible, un screening systématique pour le déficit en DPD doit être réalisé avant la première administration de 5FU, en conformité avec les recommandations de l’INCa et HAS et dans le cas d’un déficit total de DPD défini par un niveau d’uracile sérique ≥ 150 ng/mL, le patient n’est pas éligible de l’étude.
• Antécédent de cancer actif dans les 3 années précédentes exceptés les cancers locaux guérissables qui ont été apparemment guéris (cancer de la peau à cellules squameuses, cancer de la vessie superficiel, carcinomes in situ de la prostate, du col de l’utérus, ou du sein).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative. Une hypertension préexistante doit être contrôlée à 140/90 mm Hg.
• Diathèse hémorragique ou coagulopathie cliniquement significative.
• Infarctus du myocarde, thrombose artérielle, AVC dans les 6 mois avant l’inclusion.
• Traitement en cours avec un traitement non‐topique connu pour être un fort inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 ou fort inhibiteur de UGT1A1. Cependant, les patients qui arrêtent ce traitement ou passent à un autre traitement au moins 7 jours avant de commencer le traitement à l’étude sont éligibles.
• Patients ayant reçu un traitement dans le cadre de cette étude (CA209‐8HW). Critère d’exclusion additionnel pour les participants qui n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur ou qui ont reçu au moins une ligne précédente de traitement systémique.
• Patients ayant reçu un traitement à l’étude lié au cancer dans les 28 jours ou 5 demi‐vies, selon ce qui dure le plus longtemps, avant la randomisation.
• Les traitements antérieurs anticancer doivent être terminés au moins 14 jours avant la randomisation.
• La radiothérapie palliative focale antérieure doit avoir été terminée au moins 14 jours avant la randomisation.
• Vaccin vivant/atténué dans les 30 jours avant la randomisation.
• Pathologie nécessitant un traitement systémique avec corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et substitution surrénalienne avec des doses de stéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
• Traitement préalable avec un anticorps anti‐PD‐1, anti‐PD‐L1, anti‐PD‐L2, anti‐CTLA‐4 ou n’importe quel autre anticorps ou produit ciblant spécifiquement les récepteurs de costimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaire, incluant les traitements antérieurs avec les vaccins antitumoraux ou autre agent stimulant l’immunité antitumorale.
• Traitement avec des préparations botaniques (par ex. : des suppléments à base de plantes ou les remèdes traditionnels chinois) destiné à traiter la maladie à l’étude dans les 2 semaines avant la randomisation.
• Chirurgie majeure antérieure, biopsie ouverte, blessures traumatiques significatives dans les 28 jours avant la randomisation. Tout effet indésirable relié à la blessure doit être résolu avant la randomisation.
• Persistance de toxicités reliées à la 1ère ligne de chimiothérapie de grade > 1 (CTCAE v5.0) à l’exception de l’alopécie et de la fatigue qui peuvent être de grade 2.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l’étude.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à un anticorps monoclonal.
• Patient non enclin et incapable à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Toute autre raison médicale, psychiatrique et / ou sociale, déterminée par le l’investigateur.
• Prisonniers ou patients involontairement incarcérés (note : dans certaines circonstances particulières, une personne qui a été emprisonnée peut‐être incluse ou autorisée à continuer à participer à l’étude. Des conditions strictes s’appliquent et l’approbation de Bristol‐Myers Squibb est requise).
• Personnes en placement obligatoire pour traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par ex. : maladie infectieuse).
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.