Étude CA224-060 : étude de phase 2, comparant un traitement par BMS-986213 (associant le relatlimab et le nivolumab) associé à une chimiothérapie par rapport à un traitement par nivolumab associéà une chimiothérapie, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG).

Résumé

Les adénocarcinomes de l’estomac ou de la jonction œsogastrique (JOG) sont les tumeurs qui se développent dans l’estomac ou à proximité de la jonction anatomique entre l’œsophage et l’estomac. Leur incidence est en constante augmentation depuis les vingt dernières années, avec une augmentation de 4 à 10 % par année en Europe. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocyte T et permet de tuer les cellules cancéreuses. Le XELOX est une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine et de la capecitabine. Il est utilisé comme traitement dans les cancers de l’intestin (cancer colorectal). Il agit en détruisant rapidement les cellules cancéreuses en division. Le FOLFOX est une chimiothérapie associant l’acide folinique, le 5-fluorouracile et l’oxaliplatine, utilisée pour traiter le cancer de l’intestin. Il a la même action que le XELOX. Le relatlimab cible un autre point de contrôle : LAG-3. L'expression du LAG-3 dans les cellules immunitaires tumorales a été observée dans diverses tumeurs. Des données préliminaires suggèrent que le double blocage de LAG-3 et de PD-1 a le potentiel d'améliorer l'efficacité, sans pour autant augmenter substantiellement la toxicité par rapport au blocage du PD-1 seul. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du BMS-986213 (combinant le relatlimab et le nivolumab) associé à une chimiothérapie par rapport à un traitement associant le nivolumab et une chimiothérapie, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes de traitement. Les patients du 1er groupe recevront soit du BMS-986213 (relatlimab / nivolumab) tous les 21 jours, associé à une chimiothérapie XELOX tous les 21 jours, soit du BMS-986213 (relatlimab / nivolumab) toutes les 4 semaines associé à une chimiothérapie FOLFOX tous les 15 jours. Les patients du 2ème groupe recevront soit du nivolumab tous les 21 jours, associé à une chimiothérapie XELOX tous les 21 jours, soit du nivolumab toutes les 4 semaines associé à une chimiothérapie FOLFOX tous les 15 jours. Pour les 2 groupes, le traitement sera répété pendant 15 mois selon des cures de 6 semaines ou jusqu’à progression de la maladie, intolérance inacceptable ou retrait du consentement. Après arrêt du traitement à l’étude le patient sera suivi à l’hôpital pendant 30 jours, puis pendant 100 jours après la dernière dose de traitement. Les patients auront des visites d’évaluation de survie tous les 3 mois pendant environ 5 ans, par contact téléphonique ou visites à l’hôpital.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4002
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001069-18
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03662659

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase II, randomisée, en ouvert, comparant le relatlimab (anti-LAG-3) avec nivolumab en association avec une chimiothérapie versus nivolumab en association avec une chimiothérapie, en première ligne de traitement chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A : les patients reçoivent soit du BMS-986213 IV (relatlimab/nivolumab) associé à une chimiothérapie XELOX tous les 21 jours, soit du BMS-986213 (relatlimab/nivolumab) toutes les 4 semaines associé à une chimiothérapie FOLFOX toutes les 2 semaines. - Bras B : les patients reçoivent soit du nivolumab IV associé à une chimiothérapie XELOX, tous les 21 jours, soit du nivolumab IV toutes les 4 semaines associé à une chimiothérapie FOLFOX toutes les 2 semaines. Le traitement est répété pendant 15 mois selon des cures de 6 semaines ou jusqu’à progression de la maladie, intolérance inacceptable ou retrait du consentement. Après arrêt du traitement à l’étude (pour progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait de consentement, arrêt de l’étude…), le patient est suivi à l’hôpital pendant 30 jours, puis pendant 100 jours après la dernière dose de traitement. Des visites d’évaluation de survie auront lieu tous les 3 mois pendant environ 5 ans, par contact téléphonique ou visites à l’hôpital.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer les taux de réponse objective des 2 bras de traitement.

Objectifs secondaires :

• Comparer la sécurité et la tolérance des 2 bras de traitement.
• Estimer la durée de réponse.
• Evaluer la différence de survie globale.
• Evaluer la différence de survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique ou cytologique, documentée, du diagnostic d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique, non résécable, localement avancé ou métastatique. La documentation du cancer peut inclure biopsie, endoscopie ou imagerie.
• Au moins une lésion mesurable ou une maladie évaluable par scanner ou IRM selon les critères RECIST v1.1. Une évaluation radiographique est requise au cours de 28 jours précédant la randomisation.
• Indice de performance ≥ 1 (OMS).
• Thérapies préalables autorisées : chimiothérapies, radiothérapies et/ou chimio-radiothérapies adjuvantes ou néoadjuvantes, pour un cancer gastrique ou de la jonction œsogastrique à condition que la dernière administration du dernier traitement ait eu lieu au moins 6 mois avant la randomisation ; radiothérapie palliative à condition d’être terminée 2 semaines avant la randomisation ; produits de la médecine traditionnelle chinoise ayant une indication approuvée de traitement contre le cancer à condition que la dernière administration ait eu lieu au moins 2 semaines avant la randomisation.
• Echantillon de tissu tumoral disponible pour analyses de biomarqueurs (les cellules immunitaires associées à la tumeur doivent présenter une expression de LAG-3 évaluable et doivent présenter un statut PD-L1).
• Évaluation de la FEVG à l'aide d'un échocardiogramme transthoracique ou d'un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) (l'échocardiogramme transthoracique étant le test préféré) dans les 6 mois précédant la première administration du produit à l'étude.
• Patient ne présentant pas une hypokaliémie, hypomagnésiémie ou hypocalcémie selon les valeurs de laboratoire locales.
• Troponine T (TnT) ou I (TnI) < 2 × LNS. En cas de TnT ou TnI comprise entre > 1 et 2 × LNS, le patient est éligible si un nouveau dosage de contrôle dans les 24 heures montre que TnT ou TnI reste ≤ 2 x LNS lors du contrôle, et que le patient est évalué pour sa fonction cardiaque
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 24 semaines pour les femmes ou 33 semaines pour les hommes, après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Statut HER2 positif [IHC3+ ou FISH positif (rapport HER2 : CEP17 > 2) ou IHC2+ / FISH+].
• Métastases cérébrales connues non traitées excepté si les métastases cérébrales ont été traitées de manière adéquate et que le patient est rétabli sur le plan neurologique (à l'exception de signes ou de symptômes résiduels liés au traitement du SNC) depuis au moins 2 semaines avant la randomisation.
• Autre cancer actif au cours des 3 dernières années, à l’exception des cancers pouvant être traités localement et considérés comme résolus (ex : cancers cutanés épidermoïdes ou baso-cellulaires, tumeur superficielle de la vessie, ou cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein).
• Pathologie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou par immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d’équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Pathologie grave ou non contrôlée.
• Neuropathie périphérique > grade 1.
• Ascites qui ne peuvent pas être contrôlées par des interventions appropriées.
• Déficience DPD connue et complète (déficit en déhydropyrimidine déshydrogénase).
• Intervalle QT corrigé prolongé QTc > 480 ms.
• Maladie cardio-vasculaire significative ou non contrôlée telle que, mais non limitée à : infarctus du myocarde ou AVC/AIT dans les 6 derniers mois avant la signature du consentement, angor instable dans les 3 derniers mois avant la signature du consentement, d’arythmie cliniquement significative (ex : tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes ou fibrillation auriculaire insuffisamment contrôlée).
• Antécédent de toute autre pathologie cardio-vasculaire cliniquement significative (ex : cardiomyopathie, Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, péricardite, ou épanchement péricardique significatif, occlusion significative de stent coronarien, thrombose veineuse insuffisamment contrôlée, antécédent d’au moins 2 infarctus du myocarde ou d’au moins 2 procédures de revascularisation coronarienne, antécédent de myocardite, quelle qu’en soit l’étiologie. Nécessité de supplémentation quotidienne en oxygène pour une pathologie cardio-vasculaire.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, à l’exception de : diabète de type 1, hypothyroïdie nécessitant seulement un remplacement hormonal, troubles cutanés (ex : vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique et pathologies peu susceptibles de récidive en l'absence d'un déclencheur externe.
• Antécédent de traitement anti-cancéreux systémique (incluant les inhibiteurs de HER2) donné comme thérapie de 1ère ligne pour un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique, non résécable, localement avancé ou métastatique.
• Traitement précédant avec relatlimab ou tout autre agent ciblant LAG-3.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaires.
• Patient sous corticoïdes, à l’exception de dose stable ou décroissante ≤ 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent), depuis au moins les 2 semaines avant la randomisation.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion.
• Toute contre-indication à l’un des agents composant la chimiothérapie (XELOXou FOLFOX).
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l’étude.
• Toute toxicité attribuée à un traitement anti-cancéreux antérieur, autres que la perte d'audition, l'alopécie et la fatigue doit être revenue au grade 1 (NCI CTCAE version 5) ou à la valeur initiale avant l'administration du traitement à l'étude.
• Tout traitement à base de plantes (ex : compléments alimentaires à base de plantes ou produits de médecine traditionnelle chinoise), qu’il soit destiné à un support de l’état général ou à traiter la maladie à l’étude, au cours des 2 semaines précédant la randomisation / traitement de l’étude.
• Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité à un ou plusieurs composants des traitements à l’étude.
• Sérologie positive à l‘HVB, HBC ou VIH.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.