Etude CAAA603B12101 : étude de phase 1b, multicentrique, de recherche de dose visant à évaluer la sécurité et l'activité de [177Lu]Lu-NeoB en association avec le ribociclib et le fulvestrant chez des participants atteints d'un cancer du sein avancé positif au récepteur des œstrogènes, négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 et positif au récepteur du peptide de libération de la gastrine, présentant une rechute précoce après une hormonothérapie (néo)adjuvante ou ayant progressé sous hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie avancée.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent en France et reste à ce jour la première cause de décès par cancer chez les femmes, il représente donc un enjeu de santé majeur. L’une des caractéristiques des cellules cancéreuses est leur capacité à se diviser et à proliférer de façon importante et incontrôlée. Certains cancers du sein sont sensibles aux hormones, œstrogène et progestérone, qui sont produites par l’organisme. Ces hormones vont stimuler la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses hormonosensibles. La mesure des récepteurs hormonaux présents à la surface des cellules cancéreuses est donc un indice crucial dans le choix du traitement adapté dans le cancer du sein. En effet, l’utilisation de traitements hormonaux ne sera efficace que sur les cellules cancéreuses ayant des récepteurs hormonaux. Ces cancers peuvent être traités par hormonothérapie non médicamenteuse (ablation des ovaires), ou médicamenteuse, en inhibant les récepteurs hormonaux ou en bloquant la production d’œstrogène. L'objectif de cette étude est d'estimer la dose recommandée de [177Lu]Lu-NeoB en association avec le ribociclib et le fulvestrant chez les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs aux œstrogènes (ER+), négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2-) et positif au récepteur du peptide de libération de la gastrine (GRPR+) présentant une rechute précoce d'un traitement endocrinien (néo)adjuvant ou ayant progressé sous traitement endocrinien en association avec un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie avancée. Lors de la sélection, les patientes recevront l'agent d'imagerie expérimental [68Ga]Ga-NeoB. Une administration supplémentaire de [68Ga]Ga-NeoB sera effectuée dans les 4 à 8 semaines suivant la dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB pour une tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) ou une TEP/imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement de l'étude comprendra [177Lu]Lu-NeoB à J1 de chaque cure de 28 jours pendant 6 cures, du ribociclib (une fois par jour ; J1 à J21 dans une cure de 28 jours) et du fulvestrant (J1 et J15 de la cure 1, le J1 de la cure 2 et tous les 28 jours par la suite) jusqu'à progression de la maladie. Les participantes préménopausées et périménopausées recevront en plus de la goséréline à J1 de chaque cure. Pendant la période de traitement, les participants devront se rendre sur place environ tous les 28 jours, le premier jour de chaque cure (ainsi que les jours J2, J3, J8 et J15 de la cure 1, J15 de la cure 2 et J3 et J de la cure 3), pour subir l'administration du traitement à l'étude, la dosimétrie et les évaluations de sécurité. Les évaluations tumorales sont effectuées toutes les 8 semaines jusqu'au mois 18, toutes les 12 semaines jusqu'au mois 36 et selon les indications cliniques par la suite, jusqu'à la progression de la maladie. Après l'arrêt du traitement à l'étude, les participants seront suivis pour la sécurité pendant 8 semaines après leur dernière administration de traitement à l'étude. Au-delà des 8 semaines initiales de suivi de sécurité, tous les participants seront suivis toutes les 12 semaines jusqu'au mois 36 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'au mois 60 pendant un total de 5 ans à compter de l'inscription du participant à l'étude, ou jusqu'au décès, à la perte de suivi ou au retrait du consentement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005391
• EudraCT/ID-RCB : 2022-502465-18-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05870579

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase Ib Dose Finding Study Assessing Safety and Activity of [177Lu]Lu-NeoB in CombinationWith Ribociclib and Fulvestrant in Participants With Estrogen Receptor Positive, Human EpidermalGrowth Factor Receptor-2 Negative and Gastrin Releasing Peptide Receptor Positive Breast CancerExperiencing Early Relapse From (Neo)Adjuvant Endocrine Therapy.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1b, multicentrique, de recherche de dose visant à évaluer la sécurité et l'activité de [177Lu]Lu-NeoB en association avec le ribociclib et le fulvestrant chez des participants atteints d'un cancer du sein avancé positif au récepteur des œstrogènes, négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 et positif au récepteur du peptide de libération de la gastrine, présentant une rechute précoce après une hormonothérapie (néo)adjuvante ou ayant progressé sous hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie avancée.<p><br></p>L'étude comprend une partie d'escalade de dose et une partie de remplissage simultané.<p><br></p>- La partie escalade de dose permet d'estimer la dose résiduelle de [177Lu]Lu-NeoB en association avec le ribociclib et le fulvestrant ; quatre niveaux de dose provisoires sont prévus pour être testés.<p><br></p>- La phase de remplissage permet de recruter un patient à un niveau de dose préalablement validé (pendant la phase d'escalade) afin d'obtenir des données supplémentaires sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité préliminaire.<p><br></p>- La dose recommandée (DR) est déterminée en tenant compte de toutes les données disponibles issues de la partie escalade et remplissage.<p><br></p>Lors de la sélection, les patientes reçoivent l'agent d'imagerie expérimental [68Ga]Ga-NeoB. Une administration supplémentaire de [68Ga]Ga-NeoB est effectuée dans les 4 à 8 semaines suivant la dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB pour une tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) ou une TEP/imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement de l'étude comprend [177Lu]Lu-NeoB à J1 de chaque cure de 28 jours pendant 6 cures, du ribociclib (une fois par jour ; J1 à J21 dans une cure de 28 jours) et du fulvestrant (C1D1, C1D15, C2D1 et tous les 28 jours par la suite) jusqu'à progression de la maladie. Les participantes préménopausées et périménopausées reçoivent en plus de la goséréline à J1 de chaque cure.<p><br></p>Pendant la période de traitement, les participants se rendent sur place environ tous les 28 jours, le premier jour de chaque cure (ainsi que les jours C1D2, C1D3, C1D8, C1D15, C2D15, C3D3 et C5D3), pour subir l'administration du traitement à l'étude, la dosimétrie et les évaluations de sécurité. Les évaluations tumorales sont effectuées toutes les 8 semaines jusqu'au mois 18, toutes les 12 semaines jusqu'au mois 36 et selon les indications cliniques par la suite, jusqu'à la progression de la maladie. Après l'arrêt du traitement à l'étude, les participants sont suivis pour la sécurité pendant 8 semaines après leur dernière administration de traitement à l'étude. Au-delà des 8 semaines initiales de suivi de sécurité, tous les participants sont suivis toutes les 12 semaines jusqu'au mois 36 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'au mois 60 pendant un total de 5 ans à compter de l'inscription du participant à l'étude, ou jusqu'au décès, à la perte de suivi ou au retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et l'activité de [177Lu]Lu-NeoB en association avec le ribociclib et le fulvestrant.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les courbes d'activité temporelle de [177Lu]Lu-NeoB dans les organes et les lésions tumorales.
• Evaluer les doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-NeoB dans les organes et les lésions tumorales.
• Evaluer la concentration dans le sang au fil du temps et la concentration sanguine maximale observée de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer le moment de l'apparition de la concentration maximale observée du médicament de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer l'aire sous la courbe de concentration sanguine en fonction du temps depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer la clairance systémique totale pour administration intraveineuse de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer le volume de distribution pendant la phase terminale après élimination intraveineuse de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer la demi-vie d'élimination terminale de [177Lu]Lu-NeoB.
• Evaluer le taux de réponse objective, durée et le délai de la réponse.
• Evaluer le taux de bénéfice clinique.
• Evaluer la survie globale et sans progression.
• Evaluer l'incidence et gravité des effets indésirables suite à l'administration de [68Ga]Ga-NeoB.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologique et/ou cytologique confirmé de cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes avec ER > 10 %.
• Cancer du sein HER2 négatif défini par un test d'hybridation in situ négatif ou un statut d'immunohistochimie de 0, 1+ ou 2+.
• Cancer du sein avancé.
• Rechute avec preuve documentée de rechute au cours ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien (néo)adjuvant sans traitement pour la maladie avancée OU
• A rechuté avec preuve documentée de rechute plus de 12 mois après la fin du traitement endocrinien (néo)adjuvant, puis a progressé par la suite avec preuve documentée de progression après une ligne de traitement endocrinien pour une maladie avancée OU
• Cancer du sein avancé au moment du diagnostic qui a progressé avec des preuves documentées de progression après une ligne d'hormonothérapie.
• Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire.
• Valeurs ECG standard à 12 dérivations définies comme la moyenne des ECG en triple et évaluées localement.
• Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) intervalle au dépistage < 450 msec.
• Fréquence cardiaque moyenne au repos 50-90 bpm.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Plus d'une ligne de traitement antérieur dans un contexte avancé/métastatique.
• Traitement antérieur par fulvestrant.
• Preuve documentée d'une réduction antérieure de la dose de ribociclib pour des raisons de sécurité.
• Rechute ou progression de la maladie dans les 6 mois suivant l'administration d'un traitement par inhibiteur de CDK4/6.
• Maladie viscérale symptomatique ou toute charge de morbidité rendant le participant inéligible au traitement par ribociclib plus endocrinien selon le meilleur jugement de l'investigateur.
• Présence d'une atteinte du système nerveux central.
• Traitement actuel par warfarine ou autre anticoagulant dérivé du Coumadin.
• Diagnostic du cancer inflammatoire du sein lors du dépistage.
• Score Child Pugh B ou C.
• Antécédents ou diagnostic actuel d’altération de la fonction cardiaque, de maladie cardiaque cliniquement significative ou d’anomalies de l’ECG indiquant un risque important pour la sécurité des participants.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Administration préalable d'un produit radiopharmaceutique à moins que 10 demi-vies ou plus ne se soient écoulées avant l'injection de [68Ga]Ga-NeoB ou de [177Lu]Lu-NeoB.
• RT à champ étendu ≤ 4 semaines ou une RT à champ limité ≤ 2 semaines avant le début du traitement et n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie et/ou d'une radiothérapie externe antérieure sur plus de 25 % de la moelle osseuse..
• Corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude, ou n'a pas complètement récupéré des effets secondaires de ce traitement.
• Antécédents de pancréatite aiguë ou une pancréatite aiguë en cours dans l’année précédant le dépistage.
• Médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits (par exemple, pamplemousses, pamplemousses, caramboles, oranges de Séville) et leurs jus.
• Médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5.
• Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointes qui ne peuvent être interrompus ou remplacés par un autre médicament sûr.
• Le participant reçoit actuellement des inhibiteurs de NEP et les images pour les évaluations de dosimétrie ne peuvent pas être acquises pour ce participant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence et nature des toxicité limitant la dose. Incidence et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves. Incidence des interruptions de dose, des arrêts et des réductions de dose.