Etude CAPItello-292 : étude de phase 1b-3, comparant le capivasertib associé au palbociclib et au fulvestrant par rapport à un placebo associé au palbociclib et au fulvestrant, chez des patients ayant un cancer du sein à HR-positif et HER2-négatif localement avancé, non résécable ou métastatique.

Résumé

Le cancer du sein localement avancé (inopérable) ou métastatique HR+/HER2- est une forme avancée du cancer du sein qui a atteint un stade où il s'est propagé au-delà du sein d'origine. Le cancer du sein peut être caractérisé comme "hormone récepteur positif" (HR+) et "récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain négatif" (HER2-) selon l’expression ou non de certains récepteurs hormonodépendants présent à la surface des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité, l'innocuité et le degré de bénéfice supplémentaire du capivasertib associé au CDK4/6i et au fulvestrant chez des patients ayant un cancer du sein HR+/HER2- localement avancé (inopérable) ou métastatique.  Bien que les schémas posologiques de capivasertib + fulvestrant et de CDK4/6i + fulvestrant soient établis séparément, la dose et le schéma posologique des associations triples (capivasertib + CDK4/6i + fulvestrant) doivent être confirmés. Par conséquent, la partie initiale de recherche de dose de phase 1b de l'étude déterminera les doses recommandées pour la phase 3. Les patients seront répartis aléatoirement en 3 groupes. Les patients du Groupe A recevront le capivasertib et le fulvestrant et le palbociclib. Le fulvestrant sera administré en 2 injections intramusculaires administrées à 2 semaines d'intervalle, puis toutes les 4 semaines. Le capivasertib sera administré par voie orale deux fois par jour, selon un schéma posologique hebdomadaire intermittent (4 jours d’administration et 3 jours de repos). Le palbociclib sera administré une fois par jour pendant 3 semaines consécutives suivis de 7 jours d'arrêt de traitement pour une cure complète de 4 semaines. Les patients du groupe B recevront le capivasertib et le fulvestrant et le ribociclib. Le fulvestrant et le capivasertib seront administrés selon le même schéma que dans le groupe A. Le ribociclib sera administré une fois par jour pendant 3 semaines consécutives suivis de 7 jours d'arrêt de traitement pour comprendre une cure complète de 4 semaines. Les patients du groupe C recevront le capivasertib et le fulvestrant et l’abemaciclib. Le fulvestrant et le capivasertib seront administrés selon le même schéma que le groupe A. L’abemaciclib sera administré 2 fois par jour pendant 4 semaines consécutives pour une cure complète de 4 semaines. La partie de phase 3 de l'étude évaluera l'efficacité, l'innocuité et le degré de bénéfice supplémentaire des combinaisons triples de capivasertib et de fulvestrant avec le choix de l'investigateur de CDK4/6i (soit le palbociclib, soit le ribociclib à des doses sûres et tolérables, une fois identifiées) en comparaison avec un bras témoin (fulvestrant + CDK4/6i au choix de l'investigateur [palbociclib ou ribociclib]). Les patients seront répartis aléatoirement en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le capivasertib, le fulvestrant et le CDK4/6i au choix de l'investigateur (palbociclib ou ribociclib). Groupe comparateur actif : les patients recevront le Fulvestrant et le CDK4/6i (palbociclib ou ribociclib) au choix de l'investigateur. Les schémas thérapeutiques seront les mêmes que dans la phase 1b.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004676
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004637-20
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862663

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase IB/III Randomised Study of Capivasertib Plus Palbociclib and Fulvestrant Versus Placebo Plus Palbociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Locally Advanced, Unresectable or Metastatic Breast Cancer.

Résumé à destination des professionnels : <span style="color: rgb(27, 27, 27);">Il s’agit d’une étude de phase 1b/3, randomisée, en ouvert et multicentrique.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">L’étude est divisée en deux parties.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">Partie 1 (Phase 1b)&nbsp;: les patients sont randomisés en 3 bras d’étude.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">- Bras expérimental&nbsp;A: les patients reçoivent le Capivasertib et le fulvestrant et le Palbociclib.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Fulvestrant : 2 injections intramusculaires administrées à J1 des semaines 1 et 3 de la cure 1, puis le J1, la semaine 1 de chaque cure par la suite.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Capivasertib : PO deux fois par jour, administré selon un schéma posologique hebdomadaire intermittent (4 jours d’administration et 3 jours de repos).</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Palbociclib&nbsp;: Une fois par jour pendant 3 semaines consécutives suivis de 7 jours d'arrêt de traitement pour une cure complète de 4 semaines.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">- Bras expérimental&nbsp;B: les patients reçoivent le Capivasertib et le fulvestrant et le Ribociclib.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Fulvestrant : idem Bras A</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Capivasertib : idem Bras A </span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Ribociclib&nbsp;: Une fois par jour pendant 3 semaines consécutives suivis de 7 jours d'arrêt de traitement pour comprendre une cure complète de 4 semaines.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">- Bras expérimental&nbsp;C: les patients reçoivent le Capivasertib et le fulvestrant et le Abemaciclib.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Fulvestrant : idem Bras A</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Capivasertib : idem Bras A </span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">* Abemaciclib&nbsp;: Deux fois par jour pendant 4 semaines consécutives pour une cure complète de 4 semaines.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">Partie 2 (phase 3)&nbsp;: les patients sont randomisés en deux bras d'étude/</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">- Bras expérimental&nbsp;: les patients reçoivent le Capivasertib, le Fulvestrant et le CDK4/6i au choix de l'investigateur (palbociclib ou ribociclib).</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">- Bras comparateur actif&nbsp;: les patient reçoivent le Fulvestrant et le CDK4/6i (palbociclib ou ribociclib) au choix de l'investigateur.</span> <span style="color: rgb(27, 27, 27);">Les schémas thérapeutiques sont les mêmes que dans la phase 1b.</span>

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1b: Evaluer les toxicité limitant la dose, le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement et le nombre de participants présentant des événements indésirables graves liés au traitement. Phase 3: Evaluer la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Phase 3: Evaluer la survie globale.
• Phase 1b et 3: Evaluer la survie sans progression.
• Phase 1b et 3: Evaluer le taux de réponse et la durée de réponse.
• Phase 1b et 3: Evaluer le taux de bénéfice clinique.
• Phase 1b: Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Phase 3 : Evaluer la survie sans seconde progression.
• Phase 3 : Evaluer le fonctionnement physique rapporté par les participants.
• Phase 3 : Evaluer le GHS/QoL déclarés par les participants.
• Phase 3 : Evaluer les effets secondaires globaux signalés par les participants du bras capivasertib par rapport au bras témoin.
• Phase 3 : Evaluer les concentrations plasmatique de capivasertib avant et après l'administration.
• Phase 3: Evaluer le nombre de participants présentant des événements indésirables.
• Phase 3: Evaluer le nombre de participants présentant des événements indésirables graves.

Critères d’inclusion :

• Age > 18 ans.
• Femmes adultes, pré- et/ou post-ménopausées et hommes adultes.
• Cancer du sein HR+/HER2- confirmé histologiquement, déterminé à partir de l'échantillon de tumeur le plus récent (primaire ou métastatique) selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists. Pour répondre aux exigences de la maladie HR+, un cancer du sein doit exprimer ER avec ou sans co-expression du récepteur de la progestérone.
• Éligible au traitement par fulvestrant et à au moins l'un des éléments suivants : palbociclib, ribociclib ou abémaciclib, selon l'évaluation de l'investigateur local. Tolérance antérieure à des inhibiteurs spécifiques de CDK4/6 et niveaux de dose requis.
• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse.
• Consentement à fournir un échantillon de tumeur FFPE obligatoire.
• Critères d'inclusion uniquement pour la phase III :
• Traitement antérieur par un ET (tamoxifène, AI ou SERD oral) en monothérapie ou en association, avec une preuve radiologique d'une récidive ou d'une progression du cancer du sein pendant ou dans les 12 mois suivant la fin d'un régime ET (néo)adjuvant.
• Consentement éclairé signé pour tous les patients

Critères de non inclusion :

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude et avec un faible risque potentiel de récidive.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Toxicités persistantes (grade CTCAE > 1) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie. Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par l'intervention de l'étude peuvent être inclus (par exemple, perte auditive ou neuropathie sensorielle périphérique) après consultation avec le médecin de l'étude AstraZeneca.
• Compression de la moelle épinière, métastases cérébrales ou métastases leptoméningées, sauf si ces lésions sont définitivement traitées (par exemple radiothérapie, chirurgie) et cliniquement stables sans stéroïdes pour la gestion des symptômes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 CTCAE au moment du début du traitement à l'étude.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes jusqu'à 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• L'un des critères cardiaques suivants lors du dépistage : (a) Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) : (i) Participants à traiter par palbociclib : QTcF ≥ 470 ms obtenu à partir de la moyenne de 3 ECG consécutifs (en triple) (ii) Participants à traiter par ribociclib : QTcF ≥ 450 ms obtenu à partir de la moyenne de 3 ECG consécutifs (en triple) (iii) Participants à traiter par abémaciclib (Phase Ib uniquement) : QTcF ≥ 470 ms obtenu à partir de la moyenne de 3 ECG consécutifs (en triple) (b). Toute anomalie cliniquement importante du rythme cardiaque, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré). (c). Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques. (d). Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive grade ≥ 2. (e) de la New York Heart Association (NYHA). Hypotension incontrôlée. (f) hypertension incontrôlée. (g). Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage institutionnelle normale ou < 50 % (selon la valeur la plus élevée).
• Arythmie et fibrillation auriculaire incontrôlées ou de haut grade ou symptomatiques
• Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose, définies par l'un des éléments suivants : Patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement à l'insuline ou HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
• Greffe allogénique de moelle osseuse ou greffe d'organe solide antérieure.
• Principaux critères d'exclusion pour la phase III uniquement :
• Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'AKT, du PI3K ou de mTOR.
• Traitement antérieur par des inhibiteurs de CDK4/6 en situation métastatique (les inhibiteurs antérieurs de CDK4/6 sont autorisés en situation adjuvante à condition qu'il y ait un intervalle sans traitement CDK4/6i d'au moins 12 mois).
• Plus d'une ligne de chimiothérapie pour les maladies métastatiques.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1b: les toxicité limitant la dose, le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement et le nombre de participants présentant des événements indésirables graves liés au traitement. Phase 3 : le temps de survie sans progression.