Etude CC-90011-ST-002 : étude de phase 2, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du CC-90011 en association avec le nivolumab, chez des patients ayant un cancer bronchique à petites cellules ou un cancer bronchique squameux non à petites cellules ayant progrossé après 1 ou 2 lignes de traitement.

Résumé

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon. Le cancer du poumon à petites cellules prend naissance dans les cellules qui tapissent les bronches situées au centre des poumons. Il y a deux types principaux de cancer du poumon non à petites cellules : le carcinome à petites cellules et le carcinome mixte à petites cellules. Le cancer du poumon à petites cellules représente 15% des cancers du poumon diagnostiqués. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. Le CC-90011 est un inhibiteur de la déméthylase 1 spécifique de la lysine (LSD1) ayant une activité antinéoplasique potentielle. Le LSD1 est une enzyme appartenant à la famille des amines oxydases dépendantes des flavine-adénine-dinucléotides (FAD) qui est surexprimée dans certaines cellules tumorales et qui joue un rôle clé dans la croissance et la survie des cellules tumorales. L'inhibition du LSD1 accroît l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs. Cela peut conduire à une inhibition de la croissance cellulaire dans les cellules tumorales surexprimant le LSD1. De plus, le LSD1 augmente l'expression des gènes promoteurs de tumeurs et l'inhibition du LSD1 diminue la transcription de ces gènes. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du CC-90011 en association avec le nivolumab chez des patients ayant un cancer bronchique à petites cellules ou un cancer bronchique squameux non à petites cellules ayant progrossé après 1 ou 2 lignes de traitement. Les patients recevront le CC-90011 PO (par voie orale), le 1er jour, le 8ème jour, le 15ème jour et le 22ème jour de chaque cure de 28 jours et le nivolumab IV (intraveineuse) tous les 1er jours de chaque cure de 28 jours. Les patients seront traités pendant 2 ans au maximum, jusqu’à progression de la maladie, de toxicité inacceptable, de retrait du consentement au traitement ou sur décision du médecin. Les patients seront suivis pour la survie 28 jours après l’arrêt du traitement, 100 jours après l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois pendant une période maximum de 2 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4228
• EudraCT/ID-RCB : 2019-004194-95
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04350463

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude multicentrique de phase II, en ouvert, à plusieurs cohortes, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du CC-90011 en association avec le nivolumab chez des patients ayant un cancer avancé.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes en fonction des traitements antérieurs. Les patients reçoivent le CC-90011 PO à J1, J8, J15, et J22 d’une cure de 28 jours et le nivolumab IV à J1 de chaque cure de 28 jours. Les patients sont traités pendant 2 ans au maximum, jusqu’à progression de la maladie, de toxicité inacceptable, de retrait du consentement au traitement ou sur décision du médecin. Les patients sont suivis pour la survie 28 jours après l’arrêt du traitement, 100 jours après l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois pendant une période maximum de 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse globale (TRG) dans chaque cohorte.

Objectifs secondaires :

• Evaluer dans chaque cohorte, la sécurité d’emploi et la tolérance, la durée de réponse (DR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale.
• Evaluer dans chaque cohorte les effets pharmacodynamiques du CC-90011 sur l’expression génétique dans les échantillons tumoraux et de sang périphérique.
• Evaluer dans chaque cohorte les effets pharmacodynamiques du CC-90011 sur les taux de protéines sécrétées, telles que le pro-GRP et la CgA dans le sang.
• Evaluer la localisation et la densité des lymphocytes T dans les tissus de biopsie tumorale obtenus à l’inclusion et pendant le traitement.
• Evaluer l’expression de la signature moléculaire de la protéine-1 de mort cellulaire programmée (PD-1), du ligand-1 de la protéine-1 de mort cellulaire programmée (PD-L1), de l’histone déméthylase spécifique de la lysine 1A (LSD1) et d’une signature moléculaire associée à la LSD1 dans les tissus de biopsie tumorale obtenus à l’inclusion et pendant le traitement.
• Evaluer l’expression des marqueurs de protéines supplémentaires, tels que SOX2 (sex determining region Y-box 2) dans les tissus tumoraux (à l’inclusion et pendant le traitement) ainsi que dans les cellules tumorales circulantes (CTC).
• Evaluer la quantité et les caractéristiques de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) et les cellules tumorales circulantes.
• Explorer la relation entre les biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) et pharmacocinétiques (PK) et/ou les résultats cliniques du CC-90011 en association avec le nivolumab.
• Evaluer l’efficacité préliminaire du CC-90011 en association avec le nivolumab d’après les critères imRECIST (immune-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) évalués par l’investigateur.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Confirmation cytologique ou histologique d’un CBPC de stade extensif ou d’un CBSNPC de stade IIIb ou IV.
• Maladie mesurable définie selon les critères RECIST v1.1.
• Patient ayant reçu 1 ou 2 lignes de traitements précédentes définis en fonction des cohortes.
• Patient ayant progressé lors de la dernière ligne de traitement.
• Patient(e) acceptant de fournir un échantillon de biopsie tumorale du site primaire ou métastatique avant la première dose et à un moment prédéfini pendant le traitement.
• Indice de performance < 1 (OMS).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9g/dL (transfusion autorisée) ; plaquettes ≥ 150 x 10¨9/L ; globules blancs ≥ 2 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS si métastases hépatiques ; bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS, si syndrome de Gilbert).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault ou MDRD).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer. Ne pas concevoir ou faire un don d’ovocytes pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 45 jours après la dernière administration de CC-90011 ou 5 mois après la dernière administration du nivolumab pour les femmes ; abstinence totale ou contraception efficace et ne pas faire don de sperme pendant au moins 105 jours après la dernière administration du CC-90011 ou 7 mois après la dernière administration de nivolumab pour les hommes.
• 2 tests de grossesse négatifs à la sélection et dans les 72h précédant le traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Présence de métastases symptomatiques, non traitées ou instables au niveau du SNC.
• Affection qui gênerait l’interprétation des données de l’étude.
• Diarrhée persistante causée par un syndrome de malabsorption (tel qu’une maladie cœliaque ou une maladie inflammatoire de l’intestin de grade 2 ou plus d’après les critères CTCAE du NCI, malgré une prise en charge médicale) ou tout autre trouble gastro-intestinal significatif qui pourrait affecter l’absorption des traitements de l’étude.
• Ulcères (gastriques ou duodénaux) symptomatiques ou non contrôlés, notamment ceux avec un antécédent et/ou un risque de perforation et d’hémorragies du tractus gastro-intestinal.
• Antécédent d’événement hémorragique ou de saignement d’un grade > 2 d’après les critères CTCAE du NCI ou une hémoptysie d’un volume supérieur à une cuillère à café dans les 4 semaines précédant la première administration.
• Présence de signes d’ischémie cardiaque aigüe ou en cours, d’embolie pulmonaire symptomatique en cours, d’angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion, d’insuffisance cardiaque de niveau III ou IV d’après la classification de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant l’inclusion, d’arythmie ventriculaire persistante ou cliniquement significative avant l’inclusion, d’accident vasculaire cérébral ou ischémie cérébrale transitoire dans les 6 mois précédant l’inclusion, d’un intervalle QT corrigé d’après l’équation de Fridericia (QTcF) ≥ 450 millisecondes (msec) à l’ECG de sélection, allongement de l’intervalle QTcF ≥ 450 msec (Grade CTCAE du NCI ≥ 2), d’antécédents de facteurs de risque supplémentaire pour les torsades de pointes (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou d’hypertension non contrôlée (tension artérielle ≥ 160/95 mmHg).
• Maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune qui pourrait récidiver (sauf diabète de type I, hypothyroïdie traitée par thérapie hormonale uniquement, maladie de peau ne nécessitant pas de traitement systémique (telle que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ou toute maladie qui n’est pas censée réapparaitre en l’absence de facteurs déclencheurs externes.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Autres tumeurs dans les 2 ans précédant l’inclusion (sauf cancer de la vessie in situ, carcinome du col de l’utérus et de l’utérus in situ, cancer de la peau non-mélanome, carcinome canalaire in situ du sein, cancer de la thyroïde, cancer de la prostate à un stade peu avancé traités de façon adéquate (tous les traitements doivent être terminés dans les 6 mois avant l’inclusion)).
• Pathologie médicale nécessitant un traitement par corticoïdes (≤ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou par médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant l’inclusion.
• Infection grave nécessitant un traitement antibiotique parentéral.
• Antécédent de traitement par anti-LSD1.
• Vacciné avec un virus vivant/atténué dans les 30 jours précédant la première administration.
• Antécédent de transplantation, notamment une greffe de cellules souches allogéniques.
• Antécédents d’éruption cutanée persistante, de grade 2 ou plus d’après les critères CTCAE du NCI, associée à un traitement ICI précédent.
• Toxicité cliniquement significative de grade ≤ 2 liée au traitement de l’étude, à l’exception de l’alopécie.
• Hypersensibilité sévère connue à d’autres anticorps monoclonaux.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Inclusion dans tout autre protocole clinique ou étude clinique avec un agent interventionnel.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse globale (TRG).