Étude CCTL019B2202 : étude de phase 2 non randomisée visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du CTL019 chez des patients pédiatriques ayant une leucémie lymphoblastique aiguë de la lignée B récurrente ou réfractaire.

Résumé

Les leucémies aiguës lymphoblastiques représentent environ 80% des leucémies aiguës de l’enfant. Ce sont des proliférations malignes des cellules sanguines à un stade précoce de maturation appelées blastes lymphoïdes. Les trois quarts de ces leucémies sont des proliférations anormales lymphoïdes de cellules immatures de la lignée B. La thérapie CAR-T est produite pour chaque patient individuellement à partir de ses propres cellules. Pendant le traitement, les cellules T sont extraites du sang du patient et reprogrammées génétiquement pour avoir des cellules T capables de produire un récepteur d’antigènes CD19 chimérique qui va leur permettre de reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses qui expriment le CD19 et les cellules B. Le CTL019 est la première thérapie immunocellulaire CAR-T en développement clinique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du CTL019 chez des patients pédiatriques ayant une leucémie lymphoblastique aiguë de la lignée B récurrente ou réfractaire. Tous les patients recevront une seule cure des cellules transduites autologues CTL019 (tisagenlecleucel) par voie intraveineuse. Les patients seront suivis pendant 5 ans après la perfusion de cellules CTL019.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 3 et 21 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3184
• EudraCT/ID-RCB : 2013-003205-25
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02435849

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent une seule cure des cellules transduites autologues CTL019 (tisagenlecleucel) en perfusion IV. Les patients sont suivis pendant 5 ans après la perfusion de cellules CTL019.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer le taux de rémission globale.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le pourcentage de patients ayant une meilleure réponse globale, une réponse complète ou une réponse complète avec une récupération incomplète de la numération sanguine avec une maladie résiduelle minimale négative de la moelle osseuse par qPCR.
• Évaluer le pourcentage de patients ayant une réponse complète ou une réponse complète avec une récupération incomplète de la numération sanguine à 6 mois sans une greffe de cellules souches entre l’administration du CTL019 et l’évaluation de la réponse à 6 mois.
• Évaluer la durée de la rémission.
• Évaluer le pourcentage de patients ayant une réponse complète ou une réponse complète avec une récupération incomplète de la numération sanguine avec une maladie résiduelle minimale négative de la moelle osseuse.
• Évaluer la survie sans récidive.
• Évaluer la survie sans événements.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer la réponse à 28 ± 4 jours.
• Évaluer le changement de la charge tumorale à la réponse.
• Évaluer le pourcentage de patients ayant une réponse complète ou une réponse complète avec une récupération incomplète de la numération sanguine qui vont avoir une greffe de cellules souches postérieurement, pendant qu’ils sont en rémission, avant l’évaluation de la réponse à 6 mois.
• Évaluer la qualité de la réponse après le traitement à 28±4 jours par rapport à l’évaluation de la maladie résiduelle minimale avant le traitement par qPCR et avant la greffe de cellules souches par évaluation locale.
• Évaluer la sécurité d’emploi du traitement avec du CTL019.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du CTL019 dans les tissus cibles.
• Évaluer la prévalence et incidence de l’immunogénicité du CTL019.
• Évaluer l’effet du traitement avec du CTL019 sur les résultats déclarés par les patients.
• Déterminer le score de prédiction d’un syndrome de relargage de cytokines.
• Déterminer le profil des facteurs immuns solubles qui peuvent être clefs pour le syndrome de relargage de cytokines.
• Déterminer les niveaux de cellules B et T (dans le sang et dans la moelle osseuse) avant et après le traitement avec du CTL019 pour évaluer la sécurité d’emploi.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 3 ans et ≤ 21 ans.
• Leucémie lymphoblastique aiguë de la lignée B pédiatrique récurrente ou réfractaire avec une deuxième ou postérieure rechute de la moelle osseuse, avec toute rechute de la moelle osseuse après une greffe allogénique de cellules souches faite ≥ 6 mois avant le traitement avec du CTL019 ou avec une tumeur réfractaire primaire qui n’a pas atteint une réponse complète après 2 cures d’une chimiothérapie standard ou réfractaire à la chimiothérapie (qui n’a pas atteint une réponse complète après une cure de chimiothérapie standard pour une leucémie récurrente). Patient ayant une leucémie lymphoblastique aiguë positive pour le chromosome Philadelphie éligible s’il est intolérant ou s’il a eu un échec de 2 lignes de traitement par des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou si ce traitement est contre-indiqué ou patient non éligible pour une greffe allogénique de cellules souches.
• Pour les patients récurrents, expression tumorale de CD19 dans la moelle osseuse ou dans le sang périphérique documentée par cytométrie en flux dans les 3 mois après l’inclusion.
• Produit d’aphérèse de cellules non-mobilisées reçu et accepté par le site de production.
• Espérance de vie > 12 semaines et indice de Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou de Lansky (âge < 16 ans) ≥ 50%.
• Fonction hématologique : ≥ 5% blastes de la moelle osseuse.
• Fonction hépatique : bilirubine < 2,0 mg/dL, transaminases ≤ 5 x LNS selon l’âge.
• Fonction rénale : créatinine sérique adéquate selon l’âge.
• Fonction respiratoire : niveau minimale de réserves pulmonaires (dyspnée de grade ≤ 1), saturation pulsée en oxygène > 91%.
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ventriculaire gauche ≥ 28% à l’échocardiogramme ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45% à l’échocardiogramme ou au scanner MUGA.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 1 an après la perfusion de CTL019.

Critères de non inclusion :

• Rechute de la maladie isolée extramédullaire.
• Lymphome de Burkitt ou leucémie lymphoblastique aiguë de type L3 selon la classification FAB et/ou une translocation de MYC.
• Atteinte active du système nerveux central de la tumeur maligne selon les critères NCCN.
• Syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman ou tout autre syndrome d’insuffisance de la moelle osseuse. Les patients ayant un syndrome de Down ne sont pas exclus.
• Antécédent de tumeur maligne, sauf un carcinome in situ de la peau ou du col de l’utérus traité en intention curative et sans évidence de maladie active.
• Traitement antérieur avec une thérapie génique.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant la sélection.
• Traitement antérieur par des stéroïdes dans les 72h avant la perfusion de CTL019 sauf une dose < 12 mg d’hydrocortisone ou équivalent /jour, une thérapie cellulaire allogénique dans les 6 semaines avant la perfusion de CTL019, un traitement pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant la perfusion de CTL019 (ex. inhibiteurs de calcineurine, méthotrexate ou autres chimiothérapies, mycophenolate, rapamycine, thalidomide ou anticorps immunosuppresseurs comme anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 ou anti-IL6R).
• Tout traitement par chimiothérapie doit être arrêté une semaine avant la perfusion de CTL019 et il ne doit pas être administré de façon concomitante ou après une chimiothérapie de déplétion lymphoïde (ex. hydroxyurée, vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate < 25 mg/m2, cytosine arabinoside < 100mg/m2/jour, asparaginase (non-PEGylée). Les traitements suivants doivent être arrêtés plus de 2 semaines avant la perfusion de CTL019 : une chimiothérapie de rattrapage (ex. clofarabine, cytosine arabinoside > 100mg/m2/jour, anthracyclines, cyclophosphamide), sauf une chimiothérapie de déplétion lymphoïde par de l’asparaginase PEGylée qui doit être arrêtée plus de 4 semaines avant la perfusion de CTL019.
• Traitement de prophylaxie d’une maladie du système nerveux central (ex. méthotrexate intrathécale) doit être arrêté plus d’une semaine avant la perfusion de CTL019.
• Thérapie anti-cellules T.
• Réaction du greffon contre l’hôte aiguë ou étendue de grade ≥ 2.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de rémission globale.