Étude CFZ008 – étude de phase 1b non-randomisée visant à déterminer la dose maximale tolérée et à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction chez des patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire.

Résumé

La leucémie lymphoblastique aiguë est un cancer du sang et de la moelle osseuse qui apparaît à la suite de modifications de l’ADN d’une cellule souche de la moelle osseuse en croissance qui donnera lieu aux cellules sanguines. La cellule endommagée se transformera en une cellule leucémique qui va se multiplier, entraînant une accumulation des cellules qu’on appelle blastes leucémiques. Cette maladie évolue rapidement en l’absence de traitement. Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë réfractaire ou récurrente comporte habituellement une chimiothérapie d’induction suivie d’une chimiothérapie de consolidation puis d’entretien ou d’autres thérapies plus agressives comme une greffe ou une radiothérapie en cas de métastase. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée et d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction chez des patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire. Les patients sont répartis en deux groupes : Les patients du premier groupe recevront du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction R3 (dexaméthasone, mitoxantrone, PEG asparaginase et vincristine) pendant une cure de 4 semaines. Les patients recevront du carfilzomib en monothérapie pendant une semaine avant la cure de chimiothérapie d’induction. Les patients du deuxième groupe recevront du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction VXLD (vincristine, dexaméthasone, PEG asparaginase et daunorubicine) pendant une cure de 4 semaines. Si à la fin de la cure de chimiothérapie d’induction les patients sont en maladie stable ou s’ils ont atteint une meilleure réponse, ils pourront recevoir une chimiothérapie de consolidation BFM modifiée (Berlin Frankfurt Münster) (6-mercaptopurine, cyclophosphamide, cytarabine, PEG asparaginase, vincristine) pendant 4 semaines. Les patients seront suivis pendant 3 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 1 an et 21 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2718
• EudraCT/ID-RCB : 2014‐001633‐84
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02303821

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase 1b study of carfilzomib in combination with induction chemotherapy in children with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b non-randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en deux groupes : - Groupe 1 : les patients reçoivent du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction R3 (dexaméthasone, mitoxantrone, PEG asparaginase et vincristine) pendant une cure de 4 semaines. Les patients reçoivent du carfilzomib en monothérapie pendant une semaine avant la cure de chimiothérapie d’induction. - Groupe 2 : les patients reçoivent du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction VXLD (vincristine, dexaméthasone, PEG asparaginase et daunorubicine) pendant une cure de 4 semaines. Si à la fin de la cure de chimiothérapie d’induction les patients sont en maladie stable ou s’ils ont atteint une meilleure réponse, ils peuvent recevoir une chimiothérapie de consolidation BFM modifiée (Berlin Frankfurt Münster) (6-mercaptopurine, cyclophosphamide, cytarabine, PEG asparaginase, vincristine) pendant 4 semaines. Les patients sont suivis pendant 3 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction. Évaluer les événements indésirables et les événements indésirables graves, le délai jusqu’à toxicité. Évaluer les signes vitaux, les observations physiques

Objectifs secondaires :

• Déterminer la concentration maximale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
• Déterminer l’aire sous la courbe du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
• Déterminer le délai jusqu’au pic de concentration du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
• Déterminer la clairance totale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
• Déterminer la demi-vie terminale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
• Déterminer la maladie résiduelle minimale.

Critères d’inclusion :

• Age ≤ 21 ans au diagnostic et âge > 1 an au début du traitement de l’étude.
• Leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire avec ≥ 5% de blastes dans la moelle osseuse (maladie M2 ou M3) avec ou sans maladie extramédullaire. Une des caractéristiques suivantes doit être confirmée: première rechute précoce (< 36 mois après le diagnostic initial) après atteinte d’une rémission complète d’une leucémie lymphoblastique aiguë B ou première rechute à tout moment après le diagnostic initial après atteinte d’une rémission complète d’une leucémie lymphoblastique aiguë T, rechute après une rémission complète après deux ou plusieurs rechutes ou incapacité d’atteindre une rémission complète dès le diagnostic initial après au moins un traitement d’induction.
• Récupération totale des toxicités sévères des traitements antérieurs par chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie.
• Indice de performance : échelle de Karnofsky ou de Lansky ≥ 50% pour les patients > 16 ans ou ≤ 16 ans respectivement.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf si syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min.
• Consentement éclairé écrit du patient (en âge de le donner) et des deux parents ou du tuteur légal si le patient est mineur.

Critères de non inclusion :

• Antécédent de pancréatite de grade ≥ 2.
• Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite > 30%.
• Culture positive ou autre signe clinique d’infection bactérienne ou fongique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Syndrome de Down.
• Traitement antérieur par : une thérapie avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou autres facteurs de croissance myéloïdes au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude ou au moins 14 jours avant s’il s’agissait de facteurs de croissance myéloïdes PEGylés, toute immunothérapie active complétée au moins 42 jours avant le début du traitement de l’étude, traitement par un anticorps monoclonal au moins 3 demi-vies de l’anticorps ( ex. 66 jours pour du rituximab et 69 jours pour de l’epratuzumab) avant le début du traitement de l’étude, autre agent antinéoplasique avec intention thérapeutique, sauf l’hydroxyurée et des antimétabolites administrés comme une chimiothérapie d’entretien dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Allergie à toute médicament utilisé à l’étude.
• Allergie au captisol.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Événements indésirables et événements indésirables graves, analytes de laboratoire, signes vitaux, observations physiques, délai jusqu’à toxicité et dose maximale tolérée du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction.