Etude "CHANCES" : étude de phase 1 évaluant le profil de sécurité d'un anticorps anti-CD73, l’IPH5301, seul ou en association avec la chimiothérapie et le trastuzumab, chez des patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein, de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas, de l’ovaire ou du poumon.

Résumé

Une nouvelle génération d’immunothérapies ciblant la voie CD39/CD73/adénosine semble efficace pour favoriser la réponse immunitaire contre le cancer, notamment les anticorps anti-CD73.<p><br></p>L'objectif de l'étude est d'évaluer le profil de sécurité d'un anticorps anti-CD73, l’IPH5301, seul ou en association avec la chimiothérapie et le trastuzumab, chez des patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein, de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas, de l’ovaire ou du poumon.<p><br></p>L'étude comportera 2 phases. Pendant la première phase, un groupe de patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein, de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas, de l’ovaire ou du poumon, recevra l’IPH5301 seul, le premier jour puis toutes les 2 semaines. Pendant la deuxième phase, un groupe de patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein avancé ou un cancer de l'estomac avancé, recevra l’IPH5301 à la dose recommandée ou à la dose inférieure toutes les 2 semaines en combinaison avec le trastuzumab (par voie intraveineuse pendant 90 minutes puis toutes les semaines 30 minutes) et le paclitaxel (par voie intraveineuse pendant 60 minutes les 1er, 8ème, et 15ème jours de chaque cure de 28 jours, pendant 6 cures).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004731
• EudraCT/ID-RCB : 2021-002692-19
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05143970

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de première administration à l'homme de l'anti-CD73, IPH5301 seul ou en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude phase 1, multicentrique en Europe, incluant 27 patients.<p><br></p>L'étude comporte 2 phases. Pendant la phase d'escalade de dose, une cohorte de patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein, de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas, de l’ovaire ou du poumon, reçoit l’IPH5301 seul, à J1 puis toutes les 2 semaines. Pendant la phase d'expansion, une cohorte de patients ayant un cancer avancé ou métastatique du sein avancé Her2+, ou cancer de l'estomac avancé Her2+, reçoit l’IPH5301 à la dose recommandée ou à la dose inférieure toutes les 2 semaines en combinaison avec le trastuzumab (IV 90 minutes puis toutes les semaines 30 minutes) et le paclitaxel (IV 60 minutes à J1, J8, J15, jusqu'à 6 cures de 28 jours).<p><br></p>Pendant la phase d'escalade de dose, les patients reçoivent le traitement jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable pour une durée maximale de 1 an. A la fin des 6 cures de paclitaxel de la phase d'expansion, si le patient tire un bénéfice clinique du traitement, l’IPH5301 est administré en combinaison avec le trastuzumab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité inacceptable ou toute autre raison nécessitant l’arrêt du traitement, pour une durée maximale de 1 an.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée de l’IPH5301/dose recommandée de l’IPH5301 à administrer en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab.

Objectifs secondaires :

• Caractériser la pharmacocinétique de l’IPH5301 seul et en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab.
• Evaluer l’activité clinique préliminaire de l’IPH5301 seul et en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab.
• Déterminer l’immunogénicité de l’IPH5301 seul et en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab.
• Evaluer les effets pharmacodynamiques dans le sang de l’IPH5301 seul et en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab (exploratoire).
• Evaluer les cytokines qui sont relarguées dans le sérum des patients après l’administration de l’IPH5301 seul (cohorte d’escalade de dose uniquement) (exploratoire).
• Evaluer les effets pharmacodynamiques dans la tumeur de l’IPH5301 en combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab (cohorte d’expansion uniquement) (exploratoire).
• Evaluer l’association entre les biomarqueurs évalués et l’activité clinique (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer incurable avancé ou métastatique.
• Cohorte d’escalade de dose : carcinome du sein, de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas, de l’ovaire ou du poumon.
• Cohorte d’expansion : carcinome du sein et gastrique/gastro-oesophagien exprimant HER2+.
• Cohorte d’escalade de dose : échec des alternatives thérapeutiques standard et jugé candidat à une étude de phase 1 par un comité pluridisciplinaire en oncologie.
• Cohorte d’expansion : Cancer du sein : Les patients devront avoir précédemment reçu (ou être considérés comme inéligibles au) trastuzumab pertuzumab, trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan et capecitabine+anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib ou trastuzumab tucatinib).
• Cohorte d’expansion : Cancer gastrique : Les patients devront avoir précédemment reçu (ou être considérés comme inéligibles à) un traitement à base de sels de platine et trastuzumab.
• Présence d’au moins une lésion mesurable (critères RECIST) hors système nerveux central.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L et plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS (si métastases hépatiques ≤ 5 x LNS) et albumine ≥ 3,3 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Hémostase : temps de prothrombine/international normalized ratio (INR) < 1,5 x LNS ou dans l’intervalle thérapeutique en cas de traitement anticoagulant pouvant affecter le temps de prothrombine/INR.
• Cohorte d’expansion : Fonction cardiaque adéquate avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55% ou historique de diminution de FEVG < 50% sous traitement anti-HER2.
• Cohorte d’expansion : Obtention d’une biopsie tumorale en début de participation à l’étude faisable.
• Tous les événements indésirables non-hématologiques liés à de précédentes thérapies doivent être complètement résolus ou avoir évolué en grade 1 avant le début de la sélection (à l’exception de l’alopécie).
• Pas de situation psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant compromettre la compliance au protocole de l’étude et au calendrier de suivi.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par d’autres anticorps monoclonaux ou petites molécules ciblant CD73 ou la voie de signalisation de l’adénosine.
• Compression de la moelle épinière connue.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Métastases au niveau du système nerveux central, symptomatiques, non traitées ou en progression active.
• Réactions allergiques connues attribuées à des produits similaires.
• Dyspnée au repos et des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladie grave sous-jacente qui pourrait compromettre le traitement du patient ou la tolérance du plan de traitement.
• Traitement concomitant par un agent anti-cancéreux ou par une molécule qui pourrait avoir des effets antitumoraux.
• Maladie auto-immune active durant les deux dernières années.
• Effet indésirable d’une immunothérapie préalable de grade 3 ou de nature neurologique ou oculaire quel que soit le grade.
• Traitement par un agent anticancéreux conventionnel ou expérimental dans les 28 jours précédant le premier jour du traitement.
• Réception d’un vaccin vivant atténué ou vaccin SARS-CoV-2 dans les 30 jours avant la première dose de traitement à l’étude.
• Déficit immunitaire primaire et/ou antécédent de greffe allogénique.
• Infection active, chronique ou aigue, traitée par des antibiotiques. Afin d’être éligibles, les patients devront s’être remis de l’infection traitée, au moins une semaine après la fin des antibiotiques.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Sérologie VIH positive.
• Antécédent de tumeurs actives invasives durant les 3 dernières années à l’exception de celles qui ont un risque négligeable de métastase ou de décès (ex : taux de survie à 5 ans > 90%) et traitées par un traitement à visée curative.
• Profils de coagulation anormaux.
• Antécédent de coagulopathie dans les 6 mois précédents la première dose de traitement.
• Histoire documentée de thrombose veineuse profonde, embolisme pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou tout autre thrombus artériel.
• Chirurgie majeure moins de 28 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Participation concomitante à un autre essai clinique, sauf s’il s’agit d’un essai clinique non interventionnel ou de la période de suivi d’une étude interventionnelle.
• Démence ou altération de la santé mentale qui pourrait compromettre la compréhension et le consentement éclairé.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Occurrence d’une toxicité dose limitante.